Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması

AKCANİ, Yusuf; Demirturk, Nese; GÜLAMBER, Cihangir; DEMİRDAL, Tuna; Altindis, Mustafa; KALAYCI, Raike

Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması

Raike KALAYCI, (Kocatepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Afyon, Türkiye)

Mustafa ALTINDİŞ, (Kocatepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Afyon, Türkiye)

Cihangir GÜLAMBER, (Kocatepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Afyon, Türkiye)

Neşe DEMİRTÜRK, (Kocatepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Afyon, Türkiye)

Tuna DEMİRDAL, (Kocatepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, Afyon, Türkiye)

Yusuf AKCANİ (Kocatepe Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Anabilim Dalı, Afyon, Türkiye)

Mikrobiyoloji Bülteni

5 0

Yıl: 2010 Cilt: 44 Sayı: 2 Sayfa Aralığı: 237 - 243 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 29-07-2022

Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması

Öz:

Hepatit B ve C viruslarının (sırasıyla; HBV ve HCV) sahip olduğu genetik çeşitlilik ve genotiplerin patojeniteleri ile tedaviye yanıtları arasında farklılıkların olması, bu virusların genotiplerinin ve direnç durumlarının izlenmesini gerekli kılmaktadır. Bu çalışmada, kronik hepatit B (KHB) ve kronik hepatit C (KHC) enfeksiyonu olan hastalarda genotip dağılımının araştırılması ve lamivudin (LAM) tedavisi alan ve almayan KHB’li olgularda direnç paternlerinin belirlenmesi amaçlanmıştır. Eylül 2007-Mart 2008 tarihleri arasında gerçekleştirilen çalışmaya, KHB tanısı alan 44 hasta (yaş ortalaması: 42 ± 13.6 yıl; 31’i erkek) ile KHC tanısı alan 30 hasta (yaş ortalaması: 47 ± 12.4 yıl; 8’i erkek) alınmıştır. Mutasyonel analiz ve ilaç direnci çalışmaları dizi analizi yöntemi ile (ABI PRISM 310 Genetic Analyzer; Applied Biosystems, ABD) yapılmıştır. HBV dizi analizi için DNA polimeraz geninin 80-260. kodonları arasındaki bölge çoğaltılmış; HCV için ise, genomun “5’ non-coding” bölgesinin genotip belirleyici dizileri analiz edilmiştir. Çalışmada, KHB’li 44 hastanın tümünün (%100) genotip D ile enfekte olduğu saptanmış; KHC’li hastalarda ise genotip 1 (26/30; %86.6) baskın genotip olarak belirlenmiştir. HCV genotiplerinin dağılımı ise sıklık sırasına göre; %63.3 (n= 19) oranında 1b, %20 (n= 6) oranında 1a, %13.3 oranında (n= 4) 4a ve %3.3 (n= 1) oranında 1c olarak izlenmiştir. KHB’li hastaların %34.1 (15/44)’inde çeşitli mutasyonlar saptanmış ve bunlar; LAM direncinden sorumlu M204I (n= 6), Q215S (n= 2), L80I + M204I (n= 1), L80V + M204I (n= 1), Q215S + M204I (n= 1) ve M204I + L180M (n= 1); ADV direncinden sorumlu V214A (n= 1) ve A181T + N236T (n= 1); ADV + LAM direncinden sorumlu V84M + V173L (n= 1) mutasyonu olarak tanımlanmıştır. Hiç LAM tedavisi uygulanmamış 25 hastanın 3 (%12)’ünde sadece LAM direnci saptanırken; halen LAM tedavisi almakta olan 19 hastanın 9’unda sadece LAM, 2’sinde sadece ADV ve birinde LAM + ADV direnci olmak üzere toplam 12 (%63.2)’sinde ilaç direnci tespit edilmiştir. Buna göre KHB’li hastalarımızda saptanan toplam LAM direnci %27.3 (%6.8 primer, %20.5 sekonder), ADV direnci %4.5 (2/44) ve çoklu direnç (LAM + ADV) %2.3 (1/44) olarak belirlenmiştir. Sonuç olarak, elde edilen verilerin, bölgemizdeki viral hepatitlere bağlı kronik karaciğer hastalıklarının tanı, tedavi ve takiplerinde yol gösterici olabileceği düşünülmüştür.

Anahtar Kelime:

Konular: Mikrobiyoloji Biyoteknoloji ve Uygulamalı Mikrobiyoloji Viroloji Enfeksiyon Hastalıkları

Genotype distribution of chronic hepatitis B and hepatitis C patients and investigation of the resistance patterns in hepatitis B cases

Öz:

The high genetic diversity in hepatitis B and C viruses (HBV and HCV, respectively), and the presence of differences in pathogenicity and response to therapy, necessitates continous monitorization of the genotypes and antiviral resistance patterns. The aims of this study were to investigate the genotype distribution of HBV and HCV in chronically infected patients and to detect the resistance patterns of HBV strains in treatment-naive patients and those under lamivudine (LAM) treatment. A total of 44 chronic hepatitis B (CHB) patients (mean age: 42 ± 13.6 years; 31 were male) and 30 chronic hepatitis C (CHC) patients (mean age: 47 ± 12.4 years; 8 were male) were included to this study which was carried on between September 2007-March 2008. Mutational analysis and antiviral drug resistance studies were performed by sequence analysis (ABI PRISM 310 Genetic Analyzer; Applied Biosystems, USA), with the use of the region between 80-260 codons in HBV DNA polymerase gene, and the genotype determining sequences in 5’ non-coding region in HCV genome. As a result, all of the 44 CHB patients (100%) were found to be infected with HBV genotype D, while genotype 1 (26/30; 86.6%) was found to be the predominant HCV genotype in CHC patients. The frequency of HCV genotypes were as follows; 63.3% (n= 19) genotype 1b, 20% (n= 6) 1a, 13.3% (n= 4) 4a and 3.3% (n= 1) 1c. Various mutations were detected in 34.1% (15/44) of CHB patients and these were identified as M204I (n= 6), Q215S (n= 2), L80I + M204I (n= 1), L80V + M204I (n= 1), Q215S + M204I (n= 1) and M204I + L180M (n= 1) mu- tations responsible for LAM resistance; V214A (n= 1) and A181T + N236T (n= 1) mutations responsible for adefovir (ADV) resistance, and V84M + V173L (n= 1) mutation responsible for ADV + LAM resistance. In 12% (3/25) of the treatment-naive CHB patients LAM resistance was detected. However, to- tal antiviral resistance rate was found 63.2% (12/19) for CHB patients (LAM resistance in 9, ADV resis- tance in 2, and LAM + ADV resistance in 1 patient) who were currently under LAM treatment. Accordingly, total LAM resistance in our CHB cases was 27.3% (6.8% primary and 20.5% secondary resistance), ADV resistance was 4.5% and multidrug (LAM + ADV) resistance was 2.3%. It was concluded that, our data would be helpful in the diagnosis and management of patients with chronic liver diseases due to viral hepatitis in our region.

Anahtar Kelime:

Konular: Mikrobiyoloji Biyoteknoloji ve Uygulamalı Mikrobiyoloji Viroloji Enfeksiyon Hastalıkları

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Bibliyografik

1. 1. Kurt H. Hepatit B virus infeksiyonu, s: 129-35. Tekeli E, Balık İ (ed), Viral Hepatit 2003. 2003, 1. baskı. Deniz Ofset, İstanbul.
2. Kao JH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterol 2000; 118: 554-9.
3. Leung NW, Lai CL, Chang TT. Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy. Hepatology 2001; 33: 1527-32.
4. Whalley SA, Brown D, Teo CG. Monitoring the emergence of hepatitis B virus polymerase gene variants during lamivudine therapy using the Lightcycler. J Clin Microbiol 2001; 39: 1456-9.
5. Sünbül M. HCV enfeksiyonunun epidemiyolojisi ve korunma, s: 208-19. Tabak F, Tekeli E, Balık İ (ed), Viral Hepatit 2007. 2007, 1. baskı. Deniz Ofset, İstanbul.
6. Simmonds P, Bukh J, Combet C, et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology 2005; 42: 962-73.
7. Demirturk N, Demirdal T, Toprak D, Altindis M, Aktepe OC. Hepatitis B and C virus in West-Central Turkey: seroprevalence in healthy individuals admitted to a university hospital for routine health checks. Turk J Gastroenterol 2006;17: 267-72.
8. Huy TT, Abe K. Molecular epidemiology of hepatitis B and C virus infections in Asia. Pediatr Int 2004; 46: 223-30.
9. Schaefer S. Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes. World J Gastroenterol 2007; 13: 14-21.
10. Bozdayi AM, Bozkaya H, Turkyilmaz AR, et al. Nucleotide divergences in the core promoter and precore region of genotype D hepatitis B virus in patients with persistently elevated or normal ALT levels. J Clin Virol 2001; 21: 91-101.
11. Sentürker Güldas N, Abacioğlu YH. S-gene sequences and genotype-related restriction sites in hepatitis B virus carriers in Turkey. Infection 2004; 32: 344-9.
12. Sunbul M, Leblebicioglu H. Distribution of hepatitis B virus genotypes in patients with chronic hepatitis B in Turkey. World J Gastroenterol 2005; 11: 1976-80.
13. Mısırlıoğlu M, Kayın E, Akman E, Tuncer S. Hepatitis B virus genotypes and viral load analysis in preandpost-vaccination sera from carrier children. 2nd Molecular and Diagnostic Microbiology Congress. 21-25 April 2002, Kemer, Antalya. Congress Proceedings Book, p: 152, P3-88.
14. Abacioglu YH, Davidson F, Tuncer S, Yap PL, Ustacelebi S, Yulug N, Simmonds P. The distribution of hepatitis C virus genotypes in Turkish patients. J Viral Hepat 1995; 2: 297-301.
15. Yildiz E, Oztan A, Sar F, et al. Molecular characterization of a full genome Turkish hepatitis C virus 1b isolate (HCV-TR1): a predominant viral form in Turkey. Virus Genes 2002; 25: 169-77.
16. Altındiş M, Aktepe OM, Çetinkaya Z, Çiftçi İH. Determination of hepatitis C virus genotypes by INNO-LIPA and sequence analysis methods. Mikrobiyol Bul 2007; 41: 121-6.
17. Altuglu I, Soyler I, Ozacar T, Erensoy S. Distribution of hepatitis C virus genotypes in patients with chronic hepatitis C infection in Western Turkey. Int J Infect Dis 2008; 12: 239-44.
18. Asahina Y, Enomoto N, Nagayama K, et al. Hepatitis B virus mutations associated with lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatol Res 1999; 15: 145-56.
19. Dan Y, Wai C, Lee Y. Outcome of lamivudine-resistant hepatitis B virus is generally benign except in cirrhotics. World J Gastroenterol 2005; 11: 4344-50.
20. Niesters HG, De Man RA, Pas SD, Fries E, Osterhaus AD. Identification of a new variant in the YMDD motif of the hepatitis B virus polymerase gene selected during lamivudine therapy. J Med Microbiol 2002; 51: 695-9.
21. Akarsu M, Sengonul A, Tankurt E, et al. YMDD motif variants in inactive hepatitis B carriers detected by Inno-Lipa HBV DR assay. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21: 1783-8.
22. Aygen B, Yıldız O, Demirtürk N ve ark. Kronik hepatit B li hastalarda lamivudin direnci: Türkiye sonuçları. IX. Ulusal Viral Hepatit Kongresi. 03-06 Nisan 2008, Belek-Antalya. Konuşma Özetleri ve Bildiriler Kitabı, s: 167-9.
23. Buster EH, Janssen HL. Antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection--immune modulation or viral suppression? Neth J Med 2006; 64: 175-85.
24. Locarnini S, Qi W, Arterburn S, et al. Incidence and predictors of emergence of adefovir resistant HBV during four years of adefovir dipivoxil therapy for patients with chronic hepatitis B (abstract). J Hepatol 2005;

APA	KALAYCI R, Altindis M, GÜLAMBER C, Demirturk N, DEMİRDAL T, AKCANİ Y (2010). Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması. , 237 - 243.
Chicago	KALAYCI Raike,Altindis Mustafa,GÜLAMBER Cihangir,Demirturk Nese,DEMİRDAL Tuna,AKCANİ Yusuf Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması. (2010): 237 - 243.
MLA	KALAYCI Raike,Altindis Mustafa,GÜLAMBER Cihangir,Demirturk Nese,DEMİRDAL Tuna,AKCANİ Yusuf Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması. , 2010, ss.237 - 243.
AMA	KALAYCI R,Altindis M,GÜLAMBER C,Demirturk N,DEMİRDAL T,AKCANİ Y Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması. . 2010; 237 - 243.
Vancouver	KALAYCI R,Altindis M,GÜLAMBER C,Demirturk N,DEMİRDAL T,AKCANİ Y Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması. . 2010; 237 - 243.
IEEE	KALAYCI R,Altindis M,GÜLAMBER C,Demirturk N,DEMİRDAL T,AKCANİ Y "Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması." , ss.237 - 243, 2010.
ISNAD	KALAYCI, Raike vd. "Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması". (2010), 237-243.

APA	KALAYCI R, Altindis M, GÜLAMBER C, Demirturk N, DEMİRDAL T, AKCANİ Y (2010). Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni, 44(2), 237 - 243.
Chicago	KALAYCI Raike,Altindis Mustafa,GÜLAMBER Cihangir,Demirturk Nese,DEMİRDAL Tuna,AKCANİ Yusuf Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni 44, no.2 (2010): 237 - 243.
MLA	KALAYCI Raike,Altindis Mustafa,GÜLAMBER Cihangir,Demirturk Nese,DEMİRDAL Tuna,AKCANİ Yusuf Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni, vol.44, no.2, 2010, ss.237 - 243.
AMA	KALAYCI R,Altindis M,GÜLAMBER C,Demirturk N,DEMİRDAL T,AKCANİ Y Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni. 2010; 44(2): 237 - 243.
Vancouver	KALAYCI R,Altindis M,GÜLAMBER C,Demirturk N,DEMİRDAL T,AKCANİ Y Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni. 2010; 44(2): 237 - 243.
IEEE	KALAYCI R,Altindis M,GÜLAMBER C,Demirturk N,DEMİRDAL T,AKCANİ Y "Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması." Mikrobiyoloji Bülteni, 44, ss.237 - 243, 2010.
ISNAD	KALAYCI, Raike vd. "Kronik hepatit b ve hepatit C’li hastalarda genotip dağılımı ve hepatit B olgularında direnç paterninin araştırılması". Mikrobiyoloji Bülteni 44/2 (2010), 237-243.