Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler

Suer, Cem; ALTUNKAYA, MELEK; Dursun, Nurcan

doi:10.4274/nkmj.galenos.2022.05924

Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler

Melek ALTUNKAYA, (Selçuk Üniversitesi, Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu, Sağlık Bakım Hizmetleri Bölümü, Konya, Türkiye)

Nurcan DURSUN, (Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, Kayseri, Türkiye)

Cem SÜER (Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, Kayseri, Türkiye)

Namık Kemal Tıp Dergisi

2 0

Yıl: 2022 Cilt: 10 Sayı: 4 Sayfa Aralığı: 377 - 385 Metin Dili: Türkçe DOI: 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924 İndeks Tarihi: 22-05-2023

Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler

Öz:

Amaç: Plazma tiroid hormon (T3 ve T4) düzeyindeki dengesizlikler sinaptik yanıtta değişikliklere neden olarak öğrenme ve bellekte bozulmalara neden olur. Gen transkripsiyonunu modüle eden T3-T4 hormon fazlalığında, yüksek frekanslı uyarı (YFU) sonrası gen anlatımının nasıl etkilendiği çok iyi anlaşılmamıştır. Çalışmamızda, hipertiroidi oluşturulan sıçanların hipokampüsünde uzun dönemli güçlenmenin (UDG) indüklenmesi ile plastisite indüksiyonuna eşlik eden, nörodejenearatif proteinlerle bağlantılı olan, amiloid prekürsör protein (APP) ilişkili (Bace1 ve Psen2) ve tau fosforilasyonuyla ilişkili proteinlerin (Gsk3β, Cdk5, Akt1, Mapt P35(Anxa) ve Calp1) mRNA düzeyindeki değişiminin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Sıçanlar kontrol ve hipertiroidi grupları olarak ikiye ayrıldı. Hipertiroidi grubu sıçanlara yaşamlarının 39. gününden başlanarak 21 gün süresince 400 μg L-tiroksin/kg/gün intraperiteonal (ip) yolla verildi, kontrol grubuna ise aynı şartlarda serum fizyolojik verildi. Sıçanlar 60 günlük olduklarında, test uyaran şiddet belirlenmesi, bazal kayıt alınmasının ardından 5 dakika arayla 1 saniye boyunca 100 Hz YFU verilerek UDG indüklendi ve dentat girus granül hücre tabakasında eksitatör postsinaptik potansiyel (EPSP) eğimi ve popülasyon spike (PS) genliği kaydedildi. Bazal kaydın EPSP, PS ortalama değerleri 100 kabul edildi, UDG’nin indüksiyon ve idame dönemlerine ait EPSP ve PS değerleriyle karşılaştırıldı. İstatistiksel analizler için Mann-Whitney U testi kullanıldı. Uyarılmış hipokampüslerdeki APP ilişkili ve tau fosforilasyonuyla ilişkili proteinlerin mRNA seviyeleri real-time-polimeraz zincir reaksiyonu yöntemiyle ölçüldü. Bulgular: Kontrol grubunda YFU verilmesini takiben EPSP eğiminde UDG indüklenirken hipertiroidi grubunda UDG indüklenmedi. Her iki grupta PS genliğinde UDG indüklendi. Hipertiroidili sıçanlarda, Gsk3β, P35(Anxa) Calpn1 ve Bace1, Psen2-mRNA seviyesi kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde farklılık göstermezken, Akt1, Cdk5 ve Mapt-mRNA seviyeleri kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde arttı (p<0,05). Sonuç: Bu bulgular, tiroid hormon fazlalığının, nöronal plastisite sırasında nörodejenerasyonla ilgili genlerin ekspresyonunu kısmen değiştirdiğini göstermektedir.

Anahtar Kelime:

Alterations in Expression of Neurodegeneration-Related Genes After Long-Term Potentiation in the Hippocampus of Hyperthyroid Rats

Öz:

Aim: Imbalances in plasma thyroid hormone levels cause changes in synaptic response, resulting in impairments in learning and memory. It is not well understood how the excess of these hormones (T3 and T4 hormones), which modulate gene transcription, affects gene expression after high- frequency stimulation (HFS). Therefore, in this study, it was aimed to investigate the transcriptional changes accompanying long-term potentiation (LTP) in genes related to neurodegeneration in rats with hyperthyroidism. Materials and Methods: 12 male Wistar-albino rats were used in the study. The rats were divided into two groups as control and hyperthyroidism groups. To induce hyperthyroidism, L-tyroxine was administered intraperitoneally at a dose of 400 μg/kg/day for 21 days, starting on the 39th day. To investigate LTP, when rats were 60-day-old, LTP was induced by giving HFS at 100 Hz for 1 second at 5-minute intervals after 15 minutes of basal recording to the perforating pathway and the excitatory postsynaptic potential (EPSP) slope and population spike (PS) amplitude were recorded in the granule cell layer of the dentate gyrus. The mRNA levels of genes related to neurodegeneration in stimulated hippocampus were measured by reverse transcription-polymerase chain reaction method. Results: After HFS, LTP was induced in the control group at the EPSP slope, while LTP was not induced in the hyperthyroid group. However, LTP was induced at the PS amplitude in both groups. In hyperthyroid rats, Gsk3β, P35(Anxa) Calpn1 and Bace1, Psen2-mRNA levels were not significantly different compared to the control group, while Akt1, Cdk5 and Mapt-mRNA levels were found to be increased significantly compared to the control group (p<0.05). Conclusion: These findings suggest that the excess of thyroid hormone during neuronal plasticity partially alters the expression of genes related to neurodegeneration.

Anahtar Kelime:

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Rhoades, R.A. and D.R. Bell, Medical phisiology: Principles for clinical medicine. 2012: Lippincott Williams & Wilkins.
2. Cheng SY, Leonard JL, Davis PJ. Molecular aspects of thyroid hormone actions. Endocr Rev. 2010;31:139-70.
3. Senger N, Melo MB, Diniz GP, Campagnole-Santos MJ, Santos RAS, Barreto- Chaves MLM. Angiotensin-(1-7) reduces cardiac effects of thyroid hormone by GSK3Β/NFATc3 signaling pathway. Clin Sci (Lond). 2018;132:1117-33.
4. Cohen K, Ellis M, Khoury S, Davis PJ, Hercbergs A, Ashur-Fabian O. Thyroid hormone is a MAPK-dependent growth factor for human myeloma cells acting via αvβ3 integrin. Mol Cancer Res. 2011;9:1385-94.
5. Tomruk C, Şirin C, Buhur A, Kılıç KD, Çetin EÖ, Erbaş O, et al. Nörodejeneratif hastalıklarda mahşerin 4 atlısı Alzheimer, Parkinson, Huntington ve amiyotrofik lateral skleroz: Klinik tanımlama ve deneysel modeller. Istanbul Bilim University Florance Nightingale Journal of Medicine. 2018;4:37-43.
6. Sun J, Roy S. Gene-based therapies for neurodegenerative diseases. Nat Neurosci. 2021;24:297-311.
7. Taşkın E, Artis AS, Bitiktas S, Dolu N, Liman N, Süer C. Experimentally induced hyperthyroidism disrupts hippocampal long-term potentiation in adult rats. Neuroendocrinology. 2011;94:218-27.
8. Bitiktaş S, Tan B, Batakçı M, Kavraal Ş, Dursun N, Süer C. Effects of selenium treatment on 6-n-propyl-2-thiouracil-induced impairment of long-term potentiation. Neurosci Res. 2016;109:70-6.
9. Han YY, Wang XD, Liu L, Guo HM, Cong W, Yan WW, et al. L-type VDCCs participate in behavioral-LTP and memory retention. Neurobiol Learn Mem. 2017;145:75-83.
10. Kandel ER, Dudai Y, Mayford MR. The molecular and systems biology of memory. Cell. 2014;157:163-86.
11. Ogawa T, Tokuda M, Tomizawa K, Matsui H, Itano T, Konishi R, et al. Osteoblastic differentiation is enhanced by rapamycin in rat osteoblast- like osteosarcoma (ROS 17/2.8) cells. Biochem Biophys Res Commun. 1998;249:226-30.
12. Frey U, Morris RG. Synaptic tagging: implications for late maintenance of hippocampal long-term potentiation. Trends Neurosci. 1998;21:181-8.
13. Baltaci SB, Mogulkoc R, Baltaci AK. Molecular Mechanisms of Early and Late LTP. Neurochem Res. 2019;44:281-96.
14. Tan B. Hipotiroidi ve hipertiroidi modeli oluşturulmuş sıçanların hipokampüsünde metaplastisite yanıtlarının ve sinyal yolaklarının araştırılması. Fizyoloji Anabilim Dalı. Erciyes Üniversitesi: Kayseri. 2019. p. 56.
15. Tan B, Babur E, Koşar B, Varol S, Dursun N, Süer C. Age-dependent evaluation of long-term depression responses in hyperthyroid rats: Possible roles of oxidative intracellular redox status. Brain Res. 2019;1720:146314.
16. Tan B, Babur E, Aşçıoğlu M, Süer C. Effect of L-thyroxine administration on long-term potentiation and accompanying mitogen-activated protein kinases in rats. Int J Dev Neurosci. 2021;81:259-69.
17. Lauretti E, Dincer O, Praticò D. Glycogen synthase kinase-3 signaling in Alzheimer’s disease. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2020;1867:118664.
18. Peineau S, Bradley C, Taghibiglou C, Doherty A, Bortolotto ZA, Wang YT, et al. The role of GSK-3 in synaptic plasticity. Br J Pharmacol. 2008;153 (Suppl 1):S428-37.
19. Jaworski T, Banach-Kasper E, Gralec K. GSK-3β at the Intersection of Neuronal Plasticity and Neurodegeneration. Neural Plast. 2019;2019:4209475.
20. Chaalal A, Poirier R, Blum D, Gillet B, Le Blanc P, Basquin M, et al. PTU- induced hypothyroidism in rats leads to several early neuropathological signs of Alzheimer’s disease in the hippocampus and spatial memory impairments. Hippocampus. 2014;24:1381-93.
21. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, et al. Direct pharmacological Akt activation rescues Alzheimer’s disease like memory impairments and aberrant synaptic plasticity. Neuropharmacology. 2018;128:282-92.
22. Chow HM, Guo D, Zhou JC, Zhang GY, Li HF, Herrup K, et al. CDK5 activator protein p25 preferentially binds and activates GSK3β. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:E4887-95.
23. Chidambaram H, Chinnathambi S. G-Protein Coupled Receptors and Tau- different Roles in Alzheimer’s Disease. Neuroscience. 2020;438:198-214.
24. Li LX, Yang T, Guo L, Wang DY, Tang CH, Li Q, et al. Serum tau levels are increased in patients with hyperthyroidism. Neurosci Lett. 2020;729:135003.
25. Joy Mathew C, Jose MT, Elshaikh AO, Shah L, Lee R, Cancarevic I. Is Hyperthyroidism a Possible Etiology of Early Onset Dementia? Cureus. 2020;12:e10603.
26. Posada-Duque RA, Ramirez O, Härtel S, Inestrosa NC, Bodaleo F, González- Billault C, et al. CDK5 downregulation enhances synaptic plasticity. Cell Mol Life Sci. 2017;74:153-72.
27. Maccioni RB, Otth C, Concha II, Muñoz JP. The protein kinase Cdk5. Structural aspects, roles in neurogenesis and involvement in Alzheimer’s pathology. Eur J Biochem. 2001;268:1518-27.
28. Roufayel R, Murshid N. CDK5: Key Regulator of Apoptosis and Cell Survival. Biomedicines. 2019;7:88.
29. Park SJ, Kim YH, Nam GH, Choe SH, Lee SR, Kim SU, et al. Quantitative expression analysis of APP pathway and tau phosphorylation-related genes in the ICV STZ-induced non-human primate model of sporadic Alzheimer’s disease. Int J Mol Sci. 2015;16:2386-402.
30. Posada-Duque RA, Ramirez O, Härtel S, Inestrosa NC, Bodaleo F, González- Billault C, et al. CDK5 downregulation enhances synaptic plasticity. Cell Mol Life Sci. 2017;74:153-72.
31. Cirrito JR, Yamada KA, Finn MB, Sloviter RS, Bales KR, May PC, et al. Synaptic activity regulates interstitial fluid amyloid-beta levels in vivo. Neuron. 2005;48:913-22.
32. Das B, Singh N, Yao AY, Zhou J, He W, Hu X, et al. BACE1 controls synaptic function through modulating release of synaptic vesicles. Mol Psychiatry. 2021;26:6394-410.

APA	ALTUNKAYA M, Dursun N, Suer C (2022). Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler. , 377 - 385. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
Chicago	ALTUNKAYA MELEK,Dursun Nurcan,Suer Cem Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler. (2022): 377 - 385. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
MLA	ALTUNKAYA MELEK,Dursun Nurcan,Suer Cem Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler. , 2022, ss.377 - 385. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
AMA	ALTUNKAYA M,Dursun N,Suer C Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler. . 2022; 377 - 385. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
Vancouver	ALTUNKAYA M,Dursun N,Suer C Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler. . 2022; 377 - 385. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
IEEE	ALTUNKAYA M,Dursun N,Suer C "Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler." , ss.377 - 385, 2022. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
ISNAD	ALTUNKAYA, MELEK vd. "Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler". (2022), 377-385. https://doi.org/10.4274/nkmj.galenos.2022.05924

APA	ALTUNKAYA M, Dursun N, Suer C (2022). Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler. Namık Kemal Tıp Dergisi, 10(4), 377 - 385. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
Chicago	ALTUNKAYA MELEK,Dursun Nurcan,Suer Cem Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler. Namık Kemal Tıp Dergisi 10, no.4 (2022): 377 - 385. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
MLA	ALTUNKAYA MELEK,Dursun Nurcan,Suer Cem Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler. Namık Kemal Tıp Dergisi, vol.10, no.4, 2022, ss.377 - 385. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
AMA	ALTUNKAYA M,Dursun N,Suer C Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler. Namık Kemal Tıp Dergisi. 2022; 10(4): 377 - 385. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
Vancouver	ALTUNKAYA M,Dursun N,Suer C Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler. Namık Kemal Tıp Dergisi. 2022; 10(4): 377 - 385. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
IEEE	ALTUNKAYA M,Dursun N,Suer C "Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler." Namık Kemal Tıp Dergisi, 10, ss.377 - 385, 2022. 10.4274/nkmj.galenos.2022.05924
ISNAD	ALTUNKAYA, MELEK vd. "Hipertiroidili Sıçanların Hipokampüsünde Uzun Dönemli Güçlenme Sonrası Nörodejenerasyonla İlgili Genlerin Anlatımındaki Değişiklikler". Namık Kemal Tıp Dergisi 10/4 (2022), 377-385. https://doi.org/10.4274/nkmj.galenos.2022.05924