Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma

Akın, Dilara Fatma; AKTAŞ, Sedef Hande

doi:10.4274/nkmj.galenos.2023.74745

Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma

Dilara Fatma BALI, (Niğde Ömer Halisdemir Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Niğde, TÜRKİYE)

Sedef Hande AKTAŞ (Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, Translasyonel Tıp Araştırma ve Klinik Merkezi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoteknoloji ve Biyogüvenlik Anabilim Dalı, Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu, Tıbbi Hizmetler ve Teknikler Anabilim Dalı, Eskişehir, TÜRKİYE)

Namık Kemal Tıp Dergisi

5 0

Yıl: 2023 Cilt: 11 Sayı: 1 Sayfa Aralığı: 1 - 11 Metin Dili: Türkçe DOI: 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745 İndeks Tarihi: 26-05-2023

Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma

Öz:

Amaç: NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 sinyalizasyon yolağı redoks homeostazında önemli rol oynayan antioksidan enzimlerin ve detoksifikasyon proteinlerinin ana düzenleyicisidir. Yapısal olarak aktif NRF2/KEAP1 yolağının, tümörigenezi ve metastatik süreçleri inhibe ettiği ve kemorezistansı teşvik eden hayatta kalma yanlısı genleri indüklediği için kanserde çok önemli bir role sahip olduğunu göstermektedir. Yolağın fonksiyonunun bozulduğu moleküler mekanizmalar ile beyin tümörleri gelişimi arasındaki ilişki tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmanın amacı NRF2/KEAP1 yolağının genetik değişikliklerini ve ifade seviyesi farklılıklarını düşük dereceli glioma (LGG) ve glioblastoma multiform (GBM) patolojisinde karşılaştırmalı olarak analiz etmektir. Gereç ve Yöntem: GBM ve LGG hastalarına ve sağlıklı doku örneklerine ait gen ekspresyon profilleri ve DNA dizileri, kanser genom atlas veri tabanından indirildi. KEAP1, NRF2, p62/SQSTM1, HMOX-1 ve MOAP1 genlerinin mutasyon ve ifade profilleri kapsamlı olarak analiz edildi. Çalışmada sadece gen ekspresyonu ve mutasyon paternlerinin tespiti değil, aynı zamanda hedef genlerin sağkalım üzerine olan etkileri de belirlendi. Ayrıca belirlenen değişikliklerin hastalık yapıcı patojenik özellikleri tahmini için PolyPhen-2 ve SNAP araçları kullanıldı. Bulgular: Her iki kanser grubu için KEAP1, NRF2, p62/SQSTM1, HMOX-1 ve MOAP1 genlerinde toplam 16 (12 missense mutasyon, 1 nonsense mutasyon, 1 delesyon, 2 translokasyon) mutasyon ve gen amplifikasyonu belirlendi ve mutasyon taşıma sıklığı %4,6 idi. LGG’li 1 hastada IDH1 R132H ve NRF2 S164* mutasyon birlikteliği belirlendi. LGG ve GBM alt tiplerinin her ikisi için de KEAP1, NRF2 ve HMOX1 gen ekspresyon seviyeleri, hasta örneklerinde sağlıklı örneklere göre yüksek olarak belirlendi (p<0,05). Sonuç: NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 sinyalizasyon yolağı anomalilerinin hedeflenmesi ile glioma tedavisinde özellikle kemoterapi duyarlılığı için yeni terapötik yaklaşımlar sağlanabilir.

Anahtar Kelime:

Comparative Analysis of the Mutation and Expression Profile of the Cytoprotective NRF2/ KEAP1/P62/SQSTM1 Signaling Pathway in Different Glioma Subtypes: An In Silico Study

Öz:

Aim: The NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 pathway is the master regulator of antioxidant enzymes and detoxification proteins, both of which play a critical role in redox homeostasis. It shows that the this structurally active pathway has a crucial role in cancer as it inhibits tumorigenesis and metastatic processes and it induces pro-survival genes that promote chemoresistance. The relationship between the molecular mechanisms causing the pathway to malfunction and the development of brain tumors has yet to be fully clarified. The aim of this study is to analyze the genetic changes and expression level differences of the NRF2/KEAP1 pathway comparatively in low-grade gliomas (LGG) and glioblastoma multiforme (GBM) pathology. Materials and Methods: Gene expression profiles and DNA sequences of GBM (n=591) and LGG (n=511) patients and healthy tissue were downloaded from the TCGA database. Not only were gene expression and mutation patterns determined in this study, but also the impacts of genes on survival were assessed. PolyPhen-2 and SNAP tools were used to estimate the pathogenic properties of the changes identified. Results: A total of 16 mutations and gene amplification were identified in the KEAP1, NRF2, p62/SQSTM1, HMOX-1, and MOAP1 for both cancer groups, and the mutation carrying frequency was 4.6%. IDH1 p.R132H and NRF2 p.S164* mutation association was determined in 1 patient with LGG. KEAP1, NRF2, and HMOX1 expression levels for both LGG and GBM subtypes were determined to be high in patient samples compared to healthy samples (p<0.05). Conclusion: By targeting the NRF2/KEAP1/p62/SQSTM1 pathway anomalies, new therapeutic approaches can be provided in the treatment of glioma, particularly for chemotherapy sensitivity.

Anahtar Kelime:

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Energetic basis of brain activity: implications for neuroimaging. Trends Neurosci. 2004;27:489-95.
2. Juurlink BH, Paterson PG. Review of oxidative stress in brain and spinal cord injury: suggestions for pharmacological and nutritional management strategies. J Spinal Cord Med. 1998;21:309-34.
3. Kanamori M, Higa T, Sonoda Y, Murakami S, Dodo M, Kitamura H, et al. Activation of the NRF2 pathway and its impact on the prognosis of anaplastic glioma patients. Neuro Oncol. 2015;17:555-65.
4. Ma S, Attarwala IY, Xie XQ. SQSTM1/p62: A Potential Target for Neurodegenerative Disease. ACS Chem Neurosci. 2019;10:2094-114.
5. Sajadimajd S, Khazaei M. Oxidative Stress and Cancer: The Role of Nrf2. Curr Cancer Drug Targets. 2018;18:538-57.
6. Taguchi K, Yamamoto M. The KEAP1-NRF2 System as a Molecular Target of Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2020;13:46.
7. Panieri E, Saso L. Potential Applications of NRF2 Inhibitors in Cancer Therapy. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:8592348.
8. He F, Antonucci L, Karin M. NRF2 as a regulator of cell metabolism and inflammation in cancer. Carcinogenesis. 2020;41:405-16.
9. Akın-Balı DF, Aktas SH, Unal MA, Kankılıc T. Identification of novel Nrf2/ Keap1 pathway mutations in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol. 2020;37:58-75.
10. Sanchez-Perez Y, Soto-Reyes E, Garcia-Cuellar CM, Cacho-Diaz B, Santamaria A, Rangel-Lopez E. Role of Epigenetics and Oxidative Stress in Gliomagenesis. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16:1090-8.
11. Ludwig K, Kornblum HI. Molecular markers in glioma. J Neurooncol. 2017;134:505-12.
12. Pölönen P, Jawahar Deen A, Leinonen HM, Jyrkkänen HK, Kuosmanen S, Mononen M, et al. Nrf2 and SQSTM1/p62 jointly contribute to mesenchymal transition and invasion in glioblastoma. Oncogene. 2019;38:7473-90.
13. Cerami E, Gao J, Dogrusoz U, Gross BE, Sumer SO, Aksoy BA, et al. The cBio cancer genomics portal: an open platform for exploring multidimensional cancer genomics data. Cancer Discov. 2012;2:401-4.
14. Adzhubei I, Jordan DM, Sunyaev SR. Predicting functional effect of human missense mutations using PolyPhen-2. Curr Protoc Hum Genet. 2013;7:20.
15. Bromberg Y, Rost B. SNAP: predict effect of non-synonymous polymorphisms on function. Nucleic Acids Res. 2007;35:3823-35.
16. Tate JG, Bamford S, Jubb HC, Sondka Z, Beare DM, Bindal N, et al. COSMIC: the Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer. Nucleic Acids Res. 2019;47:941-7.
17. Tang Z, Li C, Kang B, Gao G, Li C, Zhang Z. GEPIA: a web server for cancer and normal gene expression profiling and interactive analyses. Nucleic Acids Res. 2017;45:98-102.
18. Suzuki T, Yamamoto M. Molecular basis of the Keap1-Nrf2 system. Free Radic Biol Med. 2015;88:93-100.
19. Li K, Ouyang L, He M, Luo M, Cai W, Tu Y, et al. IDH1 R132H mutation regulates glioma chemosensitivity through Nrf2 pathway. Oncotarget. 2017;8:28865-79.
20. Khurshed M, Aarnoudse N, Hulsbos R, Hira VVV, van Laarhoven HWM, Wilmink JW, et al. IDH1-mutant cancer cells are sensitive to cisplatin and an IDH1-mutant inhibitor counteracts this sensitivity. FASEB J. 2018;32:fj201800547R.
21. Lamark T, Svenning S, Johansen T. Regulation of selective autophagy: the p62/SQSTM1 paradigm. Essays Biochem. 2017;61:609-24.
22. Zhao R, Yao F, Xiang C, Zhao J, Shang Z, Guo L, et al. Identification of NTRK gene fusions in lung adenocarcinomas in the Chinese population. J Pathol Clin Res. 2021;7:375-84.
23. Tan CT, Chang HC, Zhou Q, Yu C, Fu NY, Sabapathy K, et al. MOAP-1- mediated dissociation of p62/SQSTM1 bodies releases Keap1 and suppresses Nrf2 signaling. EMBO Rep. 2021;2:e50854.
24. Castruccio Castracani C, Longhitano L, Distefano A, Di Rosa M, Pittalà V, Lupo G, et al. Heme Oxygenase-1 and Carbon Monoxide Regulate Growth and Progression in Glioblastoma Cells. Mol Neurobiol. 2020;57:2436-46.
25. Liu Y, Liang Y, Zheng T, Yang G, Zhang X, Sun Z, et al. Inhibition of heme oxygenase-1 enhances anti-cancer effects of arsenic trioxide on glioma cells. J Neurooncol. 2011;104:449-58.

APA	Akın D, AKTAŞ S (2023). Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma. , 1 - 11. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
Chicago	Akın Dilara Fatma,AKTAŞ Sedef Hande Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma. (2023): 1 - 11. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
MLA	Akın Dilara Fatma,AKTAŞ Sedef Hande Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma. , 2023, ss.1 - 11. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
AMA	Akın D,AKTAŞ S Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma. . 2023; 1 - 11. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
Vancouver	Akın D,AKTAŞ S Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma. . 2023; 1 - 11. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
IEEE	Akın D,AKTAŞ S "Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma." , ss.1 - 11, 2023. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
ISNAD	Akın, Dilara Fatma - AKTAŞ, Sedef Hande. "Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma". (2023), 1-11. https://doi.org/10.4274/nkmj.galenos.2023.74745

APA	Akın D, AKTAŞ S (2023). Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma. Namık Kemal Tıp Dergisi, 11(1), 1 - 11. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
Chicago	Akın Dilara Fatma,AKTAŞ Sedef Hande Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma. Namık Kemal Tıp Dergisi 11, no.1 (2023): 1 - 11. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
MLA	Akın Dilara Fatma,AKTAŞ Sedef Hande Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma. Namık Kemal Tıp Dergisi, vol.11, no.1, 2023, ss.1 - 11. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
AMA	Akın D,AKTAŞ S Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma. Namık Kemal Tıp Dergisi. 2023; 11(1): 1 - 11. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
Vancouver	Akın D,AKTAŞ S Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma. Namık Kemal Tıp Dergisi. 2023; 11(1): 1 - 11. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
IEEE	Akın D,AKTAŞ S "Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma." Namık Kemal Tıp Dergisi, 11, ss.1 - 11, 2023. 10.4274/nkmj.galenos.2023.74745
ISNAD	Akın, Dilara Fatma - AKTAŞ, Sedef Hande. "Farklı Glioma Alt Tiplerinde Sitoprotektif NRF2/KEAP1/P62/ SQSTM1 Sinyal Yolunun Mutasyon ve Ekspresyon Profilinin Karşılaştırmalı Analizi: Bir In Silico Çalışma". Namık Kemal Tıp Dergisi 11/1 (2023), 1-11. https://doi.org/10.4274/nkmj.galenos.2023.74745