Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi

Soydan, Ender; Sahin, Ugur; Ceylaner, Serdar; gökmen, ayla; Dogan, Haldun; Kurdal Okcu, Mevlüde; ilhan, osman; Arslan, Önder; Ozcan, Muhit

doi:10.5578/llm.20229802

Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi

Ender SOYDAN, (Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Kliniği, Ankara, Türkiye)

Uğur ŞAHİN, (Medicana International Hastanesi, Hematoloji Kliniği, Ankara, Türkiye)

Serdar CEYLANER, (Intergen Genetik ve Nadir Hastalıklar Tanı Araştırma ve Uygulama Merkezi, Tıbbi Genetik Kliniği, Ankara, Türkiye)

Ayla GÖKMEN, (Medicana International Hastanesi, Hematoloji Kliniği, Bursa, Türkiye)

Haldun DOĞAN, (Intergen Genetik ve Nadir Hastalıklar Tanı Araştırma ve Uygulama Merkezi, Tıbbi Genetik Kliniği, Ankara, Türkiye)

Mevlüde KURDAL OKCU, (Medicana International Hastanesi, Hematoloji Kliniği, Ankara, Türkiye)

Osman İLHAN, (Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye)

Önder ARSLAN, (Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye)

Muhit ÖZCAN (Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye)

Türkiye'de Lösemi Lenfoma Miyelom Araştırmaları

10 1

Yıl: 2023 Cilt: 7 Sayı: 2 Sayfa Aralığı: 51 - 56 Metin Dili: Türkçe DOI: 10.5578/llm.20229802 İndeks Tarihi: 02-11-2023

Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi

Öz:

Amaç: Avasküler nekroz (AN), epifizleri ve subkondral kemik bölgesini tutan bir osteonekrozdur. Kemiğin geçici kanlanma bozukluğu ve reperfüzyonu ile oluşur. Avasküler nekroz, allojeneik hematopoietik kök hücre naklinin (AHKHN) geç komplikasyonlarından biridir Graft-versus host hastalığı (GVHH) vaskülit aracılığıyla direkt olarak AN nedeni olabileceği gibi progresif GVHH nedeniyle yüksek doz ve/veya uzun süreli kortikosteroid kullanımı da AN oluşumuna neden olabilmektedir. Kortikosteroid kullanımı ve AN arasında korelasyon söz konusudur ve bu korelasyon doz bağımlıdır. Vitamin D reseptörü (VDR) gen polimorfizminin kemik dansitesi ve osteoperoz üzerine etkileri gösterilmiştir fakat AN’de rolü tam bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı AHKHN sonrası AN gelişen hastalarda VDR polimorfizm sıklığını belirlemektir. Hastalar ve Yöntem: Kemik iliği nakil ünitemizde 2014-2019 yılları arasında AHKHN yapılmış 362 hastadan AN gelişmiş olan dokuz hastanın nakil öncesi alınmış olan kan örneklerinde Cdx2 (rs11568820), FokI (rs2228570), BsmI (rs1544410), ApaI (rs11168271) ve TaqI (rs731236) varyantları analiz edildi. Bu çalışmada tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) (AppliedBiosystems, Life Teknolojileri, ABD) analizi için primer uzatma tabanlı bir yöntem olan SNaPshot® MultiplexSystem kullanılmıştır. Kendi tasarımımız olan primerler kullanılmıştır. ABI 3130 Genetic Analyzer (AppliedBiosystems) üzerinde fragman analizi yapıldı ve veri analizi için GeneMapper® Software 4.0 versiyonu (AppliedBiosystems, Life Technologies, ABD) kullanıldı. Bulgular: Hastalarda bakılmış olan beş polimorfizm bölgesinden en az ikisinde varyant tespit edilmiştir. Alel frekansı % bazında karşılaştırıldığında Cdx2-rs11568820 varyantının %42 yerine %11.11, FokI-rs2228570 varyantının %35 yerine %16.67, BsmI-rs1544410 varyantının %38.89 yerine %26, TaqI-rs731236 varyantının ise %74 yerine %66.67 oranına azaldığı gözlenmiştir. ApaI-rs11168271 varyantının sıklığında bir değişiklik tespit edilmemiştir. En belirgin azalmanın Cdx2-rs11568820, FokI-rs2228570, BsmI-rs1544410 varyantlarında gözlenmiştir. Sonuç: Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli sonrası AN gelişiminde VDR polimorfizminin katkısı olup olmadığını değerlendirmek amacıyla yalnızca hasta grubunda yaptığımız bu çalışmada gözlenen değişiklikler, Cdx2-rs11568820, FokI-rs2228570, BsmI-rs1544410 bölgelerine ait polimorfizimlerin katkısının olabileceğini ve bu konuda daha kapsamlı bir çalışma yapmanın fayda sağlayacağını düşündürmektedir.

Anahtar Kelime: VDR gen polimorfizmi aseptik nekroz allojeneik hematopoetik kök hücre nakli

Vitamin D Gene Polymophism in Patients with Aseptic Necrosis after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Öz:

Objective: Avasculer necrosis (AN) is an osteonecrosis that damages epiphysial and subcondral sites of the bone and it consists of tempo- rary ischemia and reperfusion. Avasculer necrosis, is one of the rare late compliactions after allojeneic hematopietic stem cell transplan- tation (AHSCT). Graft-versus host disease, can cause AN through vasculitis or through high and/or long time use of corticosteroids due to progresif clinical course. There is correlation between corticosteroid use and AN and this corelation is dose dependent. The role of VDR gene polimorfizm on bone density and osteoporosis is docmented but their effect on AN is not clear. The aim of this work is to determine the frequency of VDR gene polymorphism in patients with AN after AHSCT. Patients and Methods: We analyzed Cdx2 (rs11568820), FokI (rs2228570), BsmI (rs1544410), ApaI (rs11168271) ve TaqI (rs731236) varients in pretransplant blood samples of nine AHSCT recipeints witn AN out of 362 cases between years 2014-2019 in our transplantation unit. In this study, SNaPshot® MultiplexSystem, a primer extension-based method, was used for the analysis of single nucleotide polymorphisms (SNPs) (AppliedBiosystems, Life Technologies, USA). In-house designed primers are used. Fragment analysis was performed on the ABI 3130 Genetic Analyzer (AppliedBiosystems) and GeneMapper® Software version 4.0 (AppliedBiosystems, Life Technologies, USA) was used for data analysis. Results: We detected polymorphisms at least two out of five sites we analyzed in our patient group. Because we have a very small group of patients we could not do any statistical analysis but when we compare the alel frequencies on the basis of percantage, the Cdx2- rs11568820 varient was reduced to 42% instead of 11.11%, FokI-rs2228570 varient was 35% instead of 16.67 %, BsmI-rs1544410 varient was 38.89% instead of 26%, TaqI-rs731236 varient was 74% instead of 66.67% . There was no change in the frequency of ApaI-rs11168271 varient. Conclusion: This sudy, in which we try to show wheter VDR gene polymorphism has a role on the frequency of AN after AHSCT , we see distinct reduction on Cdx2-rs11568820, FokI-rs2228570, BsmI-rs1544410 varients, we think that the polymorphisms of these sites may have contribution to development of AN and more comprehensive studies on this topic may be beneficial.

Anahtar Kelime: VDR gene polymophism aseptic necrosis allogeneic hematopoetic stem cell transplantation

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Yamamoto Y, Yoshizawa T, Fukuda T, Shirode-Fukuda Y, Yu T, Sekine K, et al. Vitamin D receptor in osteoblasts is a negative regulator of bone mass control. Endocrinology 2013;154(3):1008-20. https://doi.org/10.1210/en.2012-1542
2. Pouya F, Kerachian MA. Avascular necrosis of the femoral head: Are any genes involved? Arch Bone Jt Surg 2015;3(3):149-55.
3. Atkinson K, Cohen M, Biggs J. Avascular necrosis of the femoral head secondary to corticosteroid therapy for graft-versus-host disease after marrow transplantation: Effective therapy with hip arthroplasty. Bone Marrow Transplant 1988;2:421-6.
4. Enright H, Haake R, Weisdorf D. Avascular necrosis of bone: A common serious complication of allogeneic bone marrow transplantation. Am J Med 1990;89:733-8. https://doi.org/10.1016/0002-9343(90)90214-X
5. Mascarin M, Giavitto M, Zanazzo GA, Andolina M, Cova M, Accorsi E, et al. Avascular necrosis of bone in children undergoing allogeneic bone marrow transplantation. Cancer 1991;68:655-9. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19910801)68:33.0.CO;2-V
6. Desforges JF. Nontraumatic necrosis of bone (Osteonecrosis) N Engl J Med 1992;326(22):1473-9. https://doi.org/10.1056/ NEJM199205283262206
7. Vaidya S, Saika S, Sirohi B, Pai S, Advani S. Avascullar necrosis of bone. Acta Oncol 1998;37(2):175-8. https://doi. org/10.1080/028418698429739
8. Socie G, Selimi F, Sedel L, Frija J, Devergie A, Bourdau EH, et al. Avascular necrosis of bone after allogeneic bone marrow transplantation: Clinical findings, incidence and risk factors. B J Hematol 1994;86:624-8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1994. tb04795.x
9. Bizot P, Witvoet J, Sedel L. Avascular necrosis of the femoral head after allogeneic bone -marrow transplantation. J Bone Joint Surg 1996;78-B:878-88. https://doi.org/10.1302/0301-620X.78B6.0780878
10. Mori A, Hashino S, Kobayashi S, Tanaka J, Yamamoto Y, Asaka M, et al. Avascular necrosis in the femoral head secondary to bone marrow infarction in a patient with graft-versus-host disease after unrelated bone marrow transplantation. Ann Hematol 2001;80:238-42. https://doi.org/10.1007/s002770000253
11. Herndon JH, Aufranc OE. Avascular necrosis of the femoral head in the adult. Clin Orthop Relat Res 1972;86:43-62. https://doi. org/10.1097/00003086-197207000-00008
12. Soydan E, Arat M, Üstün C, Arslan Ö, Yazman D, İlhan O, et al. The incidence of avascular necrosis of the femoral head after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001;27(Suppl 1):585.
13. Eberhardt AW, Yeager Jones A, Blair H. C. Regional trabecular bone matrix degeneration and osteocyte death in femora of glukocorticoid-treated rabbits. Endocrinology 2001;142(3):1333-40. https://doi.org/10.1210/endo.142.3.8048
14. Cho Hj, Shin DY, Kim JH, Bae JY, Lee KH, See CJ, et al. Impact of vitamin D receptor gene polymorphisims on clinical outcomes of HLA-matched sibling hematopoietic stem cell transplantation. Clin Transplant 2012;26:476-83. https://doi.org/10.1111/j.1399- 0012.2011.01523.x
15. Ralston SH. Genetic control of susceptibility to osteoporosis. J Clin Endocrinol Metabol 2002;67(6):2460-6. https://doi. org/10.1210/jcem.87.6.8621
16. Erdem M, Tüfekçi Ö, Kızıldağ S, Yılmaz Ş, Kızmazoğlu D, Filibeli BE, et al. Investigation of the relationship between FokI and Col1A1 gene polymorphisms and development of treatment-related bone complications in children with acute lymphoblastic leukemia. Turk J Hematol 2019;36:12-8. https://doi.org/10.4274/tjh. galenos.2018.2018.0221
17. ElHarouni D, Yassin D, Ali N, Gohar S, Zaky I, Adwan H, et al. Pharmacogenetic study of VDR FokI and TYMS polymorphisms and their association with glucocorticoid-induced osteonecrosis in Egyptian children with acute lymphoblastic leukemia. Front Oncol 2018;8:541. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00541
18. Middleton PG, Cullup H, Dickinson AM, Norden J, Jackson GH, Taylor PR, et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms associates with graft versus host disease and survival in HLA-matched sibling allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2002;30:223. https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1703629
19. Rocha V, Porcher R, Filion A, Bittencourt H, Zanette D, Vilela G, et al. Association of pharmacogenes polymorphisms with toxicities and GVHD after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 2003;102:24a.
20. Kubik-Bogunia K. Middleton P, Norden J, Dickinson A, Lange A. Association of vitamin D receptor polymorphisms with the outcome of allogeneic hematopoetic stem cell transplantation. Int J Immun 2008;35:207-13. https://doi.org/10.1111/j.1744- 313X.2008.00758.x
21. Kamel AM, Fishawi S, Rasekh OE, Radwan ER, Zeidan A, El-Said A, et al. Variablity of contribution of vitamin D receptor gene polymophisims to outcome of HLA-matched sibling allogeneic bone marrow transplantation. Leukemia Lymp 2018;59(12): 2963-72. https://doi.org/10.1080/10428194.2018.1459608

APA	Soydan E, Sahin U, Ceylaner S, gökmen a, Dogan H, Kurdal Okcu M, ilhan o, Arslan Ö, Ozcan M (2023). Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi. , 51 - 56. 10.5578/llm.20229802
Chicago	Soydan Ender,Sahin Ugur,Ceylaner Serdar,gökmen ayla,Dogan Haldun,Kurdal Okcu Mevlüde,ilhan osman,Arslan Önder,Ozcan Muhit Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi. (2023): 51 - 56. 10.5578/llm.20229802
MLA	Soydan Ender,Sahin Ugur,Ceylaner Serdar,gökmen ayla,Dogan Haldun,Kurdal Okcu Mevlüde,ilhan osman,Arslan Önder,Ozcan Muhit Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi. , 2023, ss.51 - 56. 10.5578/llm.20229802
AMA	Soydan E,Sahin U,Ceylaner S,gökmen a,Dogan H,Kurdal Okcu M,ilhan o,Arslan Ö,Ozcan M Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi. . 2023; 51 - 56. 10.5578/llm.20229802
Vancouver	Soydan E,Sahin U,Ceylaner S,gökmen a,Dogan H,Kurdal Okcu M,ilhan o,Arslan Ö,Ozcan M Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi. . 2023; 51 - 56. 10.5578/llm.20229802
IEEE	Soydan E,Sahin U,Ceylaner S,gökmen a,Dogan H,Kurdal Okcu M,ilhan o,Arslan Ö,Ozcan M "Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi." , ss.51 - 56, 2023. 10.5578/llm.20229802
ISNAD	Soydan, Ender vd. "Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi". (2023), 51-56. https://doi.org/10.5578/llm.20229802

APA	Soydan E, Sahin U, Ceylaner S, gökmen a, Dogan H, Kurdal Okcu M, ilhan o, Arslan Ö, Ozcan M (2023). Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi. Türkiye'de Lösemi Lenfoma Miyelom Araştırmaları, 7(2), 51 - 56. 10.5578/llm.20229802
Chicago	Soydan Ender,Sahin Ugur,Ceylaner Serdar,gökmen ayla,Dogan Haldun,Kurdal Okcu Mevlüde,ilhan osman,Arslan Önder,Ozcan Muhit Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi. Türkiye'de Lösemi Lenfoma Miyelom Araştırmaları 7, no.2 (2023): 51 - 56. 10.5578/llm.20229802
MLA	Soydan Ender,Sahin Ugur,Ceylaner Serdar,gökmen ayla,Dogan Haldun,Kurdal Okcu Mevlüde,ilhan osman,Arslan Önder,Ozcan Muhit Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi. Türkiye'de Lösemi Lenfoma Miyelom Araştırmaları, vol.7, no.2, 2023, ss.51 - 56. 10.5578/llm.20229802
AMA	Soydan E,Sahin U,Ceylaner S,gökmen a,Dogan H,Kurdal Okcu M,ilhan o,Arslan Ö,Ozcan M Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi. Türkiye'de Lösemi Lenfoma Miyelom Araştırmaları. 2023; 7(2): 51 - 56. 10.5578/llm.20229802
Vancouver	Soydan E,Sahin U,Ceylaner S,gökmen a,Dogan H,Kurdal Okcu M,ilhan o,Arslan Ö,Ozcan M Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi. Türkiye'de Lösemi Lenfoma Miyelom Araştırmaları. 2023; 7(2): 51 - 56. 10.5578/llm.20229802
IEEE	Soydan E,Sahin U,Ceylaner S,gökmen a,Dogan H,Kurdal Okcu M,ilhan o,Arslan Ö,Ozcan M "Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi." Türkiye'de Lösemi Lenfoma Miyelom Araştırmaları, 7, ss.51 - 56, 2023. 10.5578/llm.20229802
ISNAD	Soydan, Ender vd. "Allojeneik Hematopoetik Kök Hücre Nakli Sonrası Aseptik Nekroz Gelişen Olgularda Vitamin D Reseptör Gen Polimorfizmi". Türkiye'de Lösemi Lenfoma Miyelom Araştırmaları 7/2 (2023), 51-56. https://doi.org/10.5578/llm.20229802