Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması

Karakukcu, Musa; gökahmetoğlu, selma; DELİCE, Safiye; Kaynar, Leylagul

Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması

Safiye DELİCE, (Erciyes Üniversitesi, Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji, Anabilim Dalı, Kayseri)

Selma GÖKAHMETOĞLU, (Erciyes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Hematoloji Anabilim Dalı, Kayseri, Türkiye)

Leylagül KAYNAR, (Erciyes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Anabilim Dalı, Kayseri, Türkiye)

Musa KARAKÜKCÜ (Erciyes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Anabilim Dalı, Kayseri, Türkiye)

Mikrobiyoloji Bülteni

70 0

Yıl: 2015 Cilt: 49 Sayı: 3 Sayfa Aralığı: 393 - 402 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 29-07-2022

Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması

Öz:

Sitomegalovirus (CMV), immün sistemi baskılanmış hastalarda ciddi morbidite ve mortalite nedeni olabilmektedir. Bu tip hastalarda, CMV hastalığının önlenmesi ve tedavisinde gansiklovir (GCV) başarıyla kullanılmakla birlikte, GCV direnci giderek artan oranlarda bildirilmektedir. Bu çalışmada, GCV tedavisi görmekte olan, ancak viral yükün (>= 1000 kopya/mL) gerilemediği hastalarda, GCV direncinin dizi analizi yöntemiyle araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmaya, kemik iliği transplantasyonu (KİT) yapılan 25 hasta ile hematoloji bölümünde izlenen beş hasta (non-hodgkin lenfoma, akciğer kanseri, difüz büyük B hücreli lenfoma, kombine immün yetmezlik ve kronik lenfositer lösemi) olmak üzere toplam 30 hasta dahil edilmiştir. Hastalarda CMV-DNA düzeyi, gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (QIAsymphony, Artus®CMV QS-RGQ kit, Qiagen, Almanya) ile izlenmiş; CMV antiviral ilaç direncine yol açan mutasyonların saptanması için UL97 gen bölgesinde 420-664 kodonlarını, UL54 gen bölgesinde 261-588 ve 740-987 kodonlarını kapsayan gen bölgelerinin DNA dizi analizi (ABI 310 Genetic Analyzer, Applied Biosystems, ABD) yapılmıştır. Çalışmaya dahil edilen 30 hastanın birinde (%3.3) (1. hasta) CMV UL97 gen bölgesinde M460V mutasyonu; birinde (%3.3) (2. hasta) ise UL54 gen bölgesinde L802M mutasyonu ve ayrıca P887S ve S897L varyant dizileri tespit edilmiştir. Birinci hasta, 20 yaşında erkek olup akut miyeloid lösemi nedeniyle KİT uygulanan bir hastadır. Antiviral ilaç direnci araştırılan kan örneği, transplantasyonun 117. gününde alınmıştır (eş zamanlı viral yük 4470 kopya/mL) ve bu örnek alındığında hasta 70 gündür GCV kullanmaktadır. Birinci hastanın tedavisinde valgansiklovir (VGCV) ve foskarnet (FOS) kullanılmış ve izleme alınmıştır. İkinci hasta, 19 yaşında erkek olup, akut lenfoblastik lösemi nedeniyle KİT uygulanan bir hastadır. Antiviral ilaç direnci araştırılan kan örneği, transplantasyonun 109. gününde alınmıştır (eş zamanlı viral yük 4830 kopya/mL) ve bu örnek alındığında, hasta 26 gün GCV ve 40 gün VGCV kullanmıştır. İkinci hastanın tedavisinde FOS ve sidofovir kullanılmış, ancak hasta altta yatan hastalıklar nedeniyle kaybedilmiştir. Sonuç olarak çalışmamızda, GCV tedavisi alan immün yetmezlikli hastaların %6.6 (2/30)'sında ilaç direnci mutasyonları saptanmış ve CMV antiviral ilaç direncinin belirlenmesinin, antiviral tedavinin planlanmasında klinisyene yardımcı olacağı kanaatine varılmıştır

Anahtar Kelime:

Konular: Tıbbi Araştırmalar Deneysel Genel ve Dahili Tıp Mikrobiyoloji Hematoloji Enfeksiyon Hastalıkları Pediatri

Investigation of Ganciclovir Resistance in CMV UL54 and UL97 Gene Regions in Immunocompromised Patients Receiving Gancyclovir Treatment

Öz:

Cytomegalovirus (CMV) is a main cause of severe morbidity and mortality in immunocompromised patients. Ganciclovir (GCV) is used for both prophylaxis and treatment of CMV disease with successful results, however GCV resistance has been increasingly reported. The aim of this study was to investigate the GCV resistance in patients whose viral loads did not decline (>=1000 copies/mL) despite of receiving GCV treatment, by using sequence analysis method. A total of 30 patients, 25 of them were bone marrow transplant (BMT) and fi ve who were followed in hematology clinics (non-Hodgkin lymphoma, lung cancer, diffuse large B cell lymphoma, combined immune defi ciency, chronic lymphocytic leukemia) were included in the study. CMV-DNA levels were monitored by real-time polymerase chain reaction (QIAsymphony, Artus® CMV QS-RGQ kit, Qiagen, Germany), and DNA sequence analysis (ABI 310 Genetic Analyzer, Applied Biosystems, USA) was performed to detect the mutations leading to CMV antiviral drug resistance in following gene regions: 420-664 codons in UL97 gene region and 261 to 588 and 740 to 987 codons in UL54 gene region. Of 30 patients included, M460V mutation in CMV UL97 gene region was detected in one (3.3%) (1st case) and L802M mutation in UL54 gene region, in addition to P887S and S897L variant sequences in another patient (3.3%) (2nd case). The fi rst patient was a 20-year-old male with acute myeloid leukemia who underwent BMT. The blood sample for the investigation of antiviral drug resistance was taken on the 117th day of transplantation (with simultaneous viral load 4470 copies/mL) and the patient has been using GCV for 70 days when the sample was taken. Valganciclovir (VGCV) and foscarnet (FOS) were used for the therapy of the fi rst patient and monitored. The second patient was a 19-year-old male with acute lymphoblastic leukemia who underwent BMT. The blood sample for the investigation of antiviral drug resistance was taken on the 109th day of transplantation (with simultaneous viral load 4830 copies/mL) and the patient received GCV for 26 days and VGCV for 40 days when the sample was taken. FOS and cidofovir were used for the therapy of the second patient but the patient was lost due to the underlying diseases. In conclusion, mutations responsible for GCV resistance was detected in 6.6% (2/30) of immunocompromised patients receiving GCV, indicating that the determination of CMV antiviral drug resistance may help clinicians for planning the antiviral therapy

Anahtar Kelime:

Konular: Tıbbi Araştırmalar Deneysel Genel ve Dahili Tıp Mikrobiyoloji Hematoloji Enfeksiyon Hastalıkları Pediatri

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Bibliyografik

Hodinka RL. Human Cytomegalovirus, pp: 1549-63. Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Landry ML, Pfaller MA (eds), Manual of Clinical Microbiology. 2007, 9th ed. American Society for Microbiology, Washington DC.
Us T. Cytomegalovirus (HHV5), s:1679-89. Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (ed), İnfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi. 2008, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul.
Çolak D, Mutlu D. Herpes grubu viruslar, s: 509-52. Us AD, Ergünay K (ed), Moleküler, Klinik ve Tanısal Viroloji. 2012, Bilimsel Tıp Yayınevi, Ankara.
Peixoto M, Mascarenhas L, Cunha A, et al. Recurrent and persistent cytomegalovirus infection in a kidney recipient caused by the L595S mutation in UL97 phosphotransferase gene. Antivir Ther 2012; 17(3): 585-8.
Gilbert C, Boivin G. Human cytomegalovirus resistance to antiviral drugs. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49(3): 873-83.
Shafer RW, Einav S, Chou S. Mechanism of resistance to antiviral agents, pp:1689-704. In: Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Landry ML, Pfaller MA (eds), Manual of Clinical Microbiology. 2007, 9th ed. American Society for Microbiology, Washington DC.
Benzi F, Vanni I, Cassina G, et al. Detection of ganciclovir resistance mutations by pyrosequencing in HCMV infected pediatric patients. J Clin Virol 2012; 54(1): 48-55.
Göhring K, Hamprecht K, Jahn G. Antiviral drug and multidrug resistance in cytomegalovirus infected SCT patients. Comput Struct Biotechnol J 2015; 13: 153-9.
Gilbert C, Bestman-Smith J, Boivin G. Resistance of herpesviruses to antiviral drugs: clinical impacts and molecular mechanisms. Drug Resist Updat 2002; 5(2): 88-114.
Eckle T, Prix L, Jahn G, et al. Drug-resistant human cytomegalovirus infection in children after allogeneic stem cell transplantation may have different clinical outcomes. Blood 2000; 96(9): 3286-9.
Smith IL, Cherrington JM, Jiles RE, et al. High-level resistance of cytomegalovirus to ganciclovir is associated with alterations in both the UL97 and DNA polymerase genes. J Infect Dis 1997; 176(1): 69-77.
Zeytinoğlu A, Büke A.Ç, Turhan A ve ark. Tedavi sırasında gelişen gansiklovir direnci; Olgu sunumu. 2. Ulusal Klinik Mikrobiyoloji Kongresi, 10-13 Kasım 2013, Antalya. Kongre Kitabı, s: 397, PS464.
Boeckh M, Ljungman P. How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients. Blood 2009; 113(23): 5711-9.
Hantz S, Garnier-Geoffroy F, Mazeron MC, et al. Drug resistant cytomegalovirus in transplant recipients: a French cohort study. J Antimicrob Chemother 2010; 65(12): 2628-40.
Boivin G, Gilbert C, Gaudreau A, et al. Rate of emergence of cytomegalovirus (CMV) mutations in leukocytes of patients with acquired immunodefi ciency syndrome who are receiving valganciclovir as induction and maintenance therapy for CMV retinitis. J Infect Dis 2001; 184(12): 1598-602.
Kim YJ, Boeckh M, Cook L, et al. Cytomegalovirus infection and ganciclovir resistance caused by UL97 mutations in pediatric transplant recipients. Transpl Infect Dis 2012; 14(6): 611-7.
Li F, Kenyon KW, Kirby KA, et al. Incidence and clinical features of ganciclovir-resistant cytomegalovirus disease in heart transplant recipients. Clin Infect Dis 2007; 45(4): 439-47.
Arellano-Galindo J, Vázquez-Meraz E, Jiménez-Hernández E, et al. The role of cytomegalovirus infection and disease in pediatric bone marrow transplant recipients in Mexico City in the context of viral drug resistance. Pediatr Transplant 2011; 15(1): 103-11.
Turhan A, Zeytinoğlu A, Utkun E ve ark. Renal transplant alıcılarında gansiklovir direncinin araştırılması. 7. Ulusal Tanısal ve Moleküler Mikrobiyoloji Kongresi, 5-8 Haziran 2012, Ankara. Kongre Kitabı, s: 319, PP-092.
Arslan F, Tabak F, Avşar E, et al. Ganciclovir-resistant cytomegalovirus encephalitis in a hematopoietic stem cell transplant recipient. J Neurovirol 2010; 16(2): 174-8.
Scott GM, Weinberg A, Rawlinson WD, Chou S. Multidrug resistance conferred by novel DNA polymerase mutations in human cytomegalovirus isolates. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(1): 89-94.
Chou S, Lurain NS, Thompson KD, et al. Viral DNA polymerase mutations associated with drug resistance in human cytomegalovirus. J Infect Dis 2003; 188(1): 32-9.
Chou S, Marousek G, Bowlin TL. Cyclopropavir susceptibility of cytomegalovirus DNA polymerase mutants selected after antiviral drug exposure. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56(1): 197-201.
Jabs DA, Martin BK, Forman MS, et al. Mutations conferring ganciclovir resistance in a cohort of patients with acquired immunodefi ciency syndrome and cytomegalovirus retinitis. J Infect Dis 2001; 183(2):333-7.
Boivin G, Goyette N, Rollag H, et al. Cytomegalovirus resistance in solid organ transplant recipients treated with intravenous ganciclovir or oral valganciclovir. Antivir Ther 2009; 14(5): 697-704.
Fillet AM, Auray L, Alain S, et al. Natural polymorphism of cytomegalovirus DNA polymerase lies in two nonconserved regions located between domains delta-C and II and between domains III and I. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48(5): 1865-8.
Shao PL, Lu MY, Liau YJ, et al. Lack of resistance-associated mutations in UL54 and UL97 genes of circulating cytomegalovirus strains isolated in a medical center in Taiwan. J Formos Med Assoc 2012; 111(8): 456-60.
Chou S, Lurain NS, Weinberg A, Cai GY, Sharma PL, Crumpacker CS. Interstrain variation in the human cy- tomegalovirus DNA polymerase sequence and its effect on genotypic diagnosis of antiviral drug resistance. Adult AIDS Clinical Trials Group CMV Laboratories. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(6): 1500-2.
Göhring K, Wolf D, Bethge W, et al. Dynamics of coexisting HCMV-UL97 and UL54 drug-resistance associated mutations in patients after haematopoietic cell transplantation. J Clin Virol 2013; 57(1): 43-9.
Arens MQ, Swierkosz EM. Susceptibility Testing Methods: Viruses, pp: 1705-18. In: Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Landry ML, Pfaller MA (eds), Manual of Clinical Microbiology. 2007, 9th ed. American Society for Microbiology, Washington DC.

APA	DELİCE S, gökahmetoğlu s, Kaynar L, Karakukcu M (2015). Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması. , 393 - 402.
Chicago	DELİCE Safiye,gökahmetoğlu selma,Kaynar Leylagul,Karakukcu Musa Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması. (2015): 393 - 402.
MLA	DELİCE Safiye,gökahmetoğlu selma,Kaynar Leylagul,Karakukcu Musa Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması. , 2015, ss.393 - 402.
AMA	DELİCE S,gökahmetoğlu s,Kaynar L,Karakukcu M Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması. . 2015; 393 - 402.
Vancouver	DELİCE S,gökahmetoğlu s,Kaynar L,Karakukcu M Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması. . 2015; 393 - 402.
IEEE	DELİCE S,gökahmetoğlu s,Kaynar L,Karakukcu M "Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması." , ss.393 - 402, 2015.
ISNAD	DELİCE, Safiye vd. "Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması". (2015), 393-402.

APA	DELİCE S, gökahmetoğlu s, Kaynar L, Karakukcu M (2015). Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni, 49(3), 393 - 402.
Chicago	DELİCE Safiye,gökahmetoğlu selma,Kaynar Leylagul,Karakukcu Musa Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni 49, no.3 (2015): 393 - 402.
MLA	DELİCE Safiye,gökahmetoğlu selma,Kaynar Leylagul,Karakukcu Musa Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni, vol.49, no.3, 2015, ss.393 - 402.
AMA	DELİCE S,gökahmetoğlu s,Kaynar L,Karakukcu M Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni. 2015; 49(3): 393 - 402.
Vancouver	DELİCE S,gökahmetoğlu s,Kaynar L,Karakukcu M Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni. 2015; 49(3): 393 - 402.
IEEE	DELİCE S,gökahmetoğlu s,Kaynar L,Karakukcu M "Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması." Mikrobiyoloji Bülteni, 49, ss.393 - 402, 2015.
ISNAD	DELİCE, Safiye vd. "Gansiklovir Tedavisi Alan İmmün Yetmezlikli Hastalarda, CMV UL54 ve UL97 Gen Bölgelerinde Gansiklovir Direncinin Araştırılması". Mikrobiyoloji Bülteni 49/3 (2015), 393-402.