Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi

KURTGÖZ, Serkan; KARACA, Ragıp Ö.; BARIŞKANER, Hülagü; ÖZER, Erdem K.; Iskit, Alper B.; GÖKTAŞ, Mustafa T.; Çalışkan, Metin

Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi

Erdem K. ÖZER, (Department of Medical Pharmacology, Selçuk University School of Medicine, Konya, Turkey)

Serkan KURTGÖZ, (Department of Medical Genetics, Süleyman Demirel University School of Medicine, Isparta, Turkey)

Mustafa T. GÖKTAŞ, (Department of Medical Pharmacology, Yıldırım Beyazıt University School of Medicine, Ankara, Turkey)

Ragıp Ö. KARACA, (Department of Medical Pharmacology, Hacettepe University School of Medicine, Ankara, Turkey)

Metin ÇALIŞKAN, (Department of Medical Genetics, Adnan Menderes University School of Medicine, Aydın, Turkey)

Hülagü BARIŞKANER, (Department of Medical Pharmacology, Selçuk University School of Medicine, Konya, Turkey)

Alper B. İSKİT (Department of Medical Pharmacology, Hacettepe University School of Medicine, Ankara, Turkey)

Dahili ve Cerrahi Bilimler Yoğun Bakım Dergisi

1 1

Yıl: 2017 Cilt: 8 Sayı: 2 Sayfa Aralığı: 50 - 53 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 29-07-2022

Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi

Öz:

Amaç: İnsan sitokrom P450 2C9 (CYP2C9), CYP2C19 ve CYP2D6 (sıçanlardaki karşılıkları sırasıyla; CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3) enzimleri, çok sayıdaki ilacın ve kimyasalın metabolizmasından sorumlu olan ana enzimlerdir. CYP enzim etkinliğindeki değişimler, ilaç toksisitesine veya tedavi yetersizliğine neden olarak hastalığa karşı duyarlılığı etkileyebilir. Bu bilgiler ışığında, sıçanlarda lipopolisakkarit (LPS) ile indüklenen endotoksemi modeli oluşturarak hepatik mikrozomal CYP enzim ekspresyonlarındaki değişimini araştırmayı amaçladık.Gereç ve Yöntemler: Wistar albino cinsi erkek sıçanlar kontrol ve LPS olmak üzere iki alt gruba ayrılmıştır. Aynı hacimdeki (1 mL/kg) salin solüsyonu veya LPS maddesi (10 mg/kg) intraperitoneal yolla sıçanlara enjekte edilmiştir. Bu uygulamadan dört saat sonra karaciğer dokuları çıkarılmıştır. CYP enzimlerinin karaciğer mRNA gen ekspresyonları, eş zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ile nicel olarak analiz edilmiştir.Bulgular: CYP2C11 ve CYP2C6V'nin karaciğer gen ekspresyonu endotoksemik sıçanlarda 3,35 ve 2,25 kat azalmıştır, ancak CYP2D3 ekspresyonu değişmemiştir.Sonuç: Bulgularımız endotokseminin CYP2C11 ve CYP2C6V aracılı ilaç metabolizmasını değiştirdiğini ortaya koymuştur. Bu nedenle endotoksemi ve sepsis bulgusu olan hastalarda bu enzimlerle metabolize edilen ilcaları kullanırken doz ayarlamasına dikkat edilmelidir.

Anahtar Kelime:

Konular: Tıbbi Araştırmalar Deneysel Hematoloji Hücre Biyolojisi

Alterations in Hepatic Gene Expressions of CYP2C11, CYP2C6V, and CYP2D3 Enzymes in Endotoxemic Rats

Öz:

Objective: Human cytochrome P450 2C9 (CYP2C9), CYP2C19, and CYP2D6 (corresponding to rat CYP2C11, CYP2C6V, and CYP2D3, respectively) are the major enzymes responsible for the metabolism of a wide range of drugs and chemicals. Changes in CYP efficiency are associated with disease susceptibility that can lead to drug toxicity or ineffective therapy. We aimed to examine the effects of lipopolysaccharide (LPS)-induced endotoxemia on gene expressions of hepatic microsomal CYP enzymes in rats. Material and Methods: Male Wistar albino rats were allocated into two subgroups of control and LPS. Saline or LPS (10 mg/kg) of same volume (1 mL/kg) was intraperitoneally (i.p.) injected into rats. After 4 hours, liver tissues were removed. Hepatic mRNA expressions of the CYP enzymes were quantitatively analyzed using real-time polymerase chain reaction (PCR). Results: Hepatic gene expressions of CYP2C11 and CYP2C6V decreased (3.35 and 2.25 fold, respectively) in the endotoxemic rats; however, CYP2D3 expression did not change. Conclusion: Our results revealed that endotoxemia changes CYP2C11- and CYP2C6V-mediated drug metabolism. Therefore, drug dosage must be cautiously adjusted in the patients with endotoxemia and sepsis.

Anahtar Kelime:

Konular: Tıbbi Araştırmalar Deneysel Hematoloji Hücre Biyolojisi

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Nebert DW, Russell DW. Clinical importance of the cytochromes P450. Lancet 2002; 360: 1155-62. [CrossRef]
2. Kalra BS. Cytochrome P450 enzyme isoforms and their therapeutic implications: an update. Indian J Med Sci 2007; 61: 102-16. [CrossRef]
3. Wang B, Wang J, Huang SQ, et al. Genetic polymorphism of the human cytochrome P450 2C9 gene and its clinical significance. Curr Drug Metab 2009; 10: 781-834. [CrossRef]
4. Foti RS, Wahlstrom JL. CYP2C19 inhibition: the impact of substrate probe selection on in vitro inhibition profiles. Drug Metab Dispos 2008; 36: 523-8. [CrossRef]
5. Wang B, Yang LP, Zhang XZ, et al. New insights into the structural characteristics and functional relevance of the human cytochrome P450 2D6 enzyme. Drug Metab Rev 2009; 41: 573-643. [CrossRef]
6. Haffen E, Paintaud G, Berard M, et al. On the assessment of drug metabolism by assays of codeine and its main metabolites. Ther Drug Monit 2000; 22: 258-65. [CrossRef]
7. Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, et al. Substrates, inducers, inhibitors and structure-activity relationships of human Cytochrome P450 2C9 and implications in drug development. Curr Med Chem 2009; 16: 3480-675. [CrossRef]
8. Andrades M, Ritter C, de Oliveira MR, et al. Antioxidant treatment reverses organ failure in rat model of sepsis: role of antioxidant enzymes imbalance, neutrophil infiltration, and oxidative stress. J Surg Res 2011; 167: 307-13. [CrossRef]
9. Ashare A, Powers LS, Butler NS, et al. Anti-inflammatory response is associated with mortality and severity of infection in sepsis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005; 288: 633-40. [CrossRef]
10. Goktas MT, Hatta F, Karaca O, et al. Lower CYP2C9 activity in Turkish patients with Behcet's disease compared to healthy subjects: a down-regulation due to inflammation? Eur J Clin Pharmacol 2015; 71: 1223-8. [CrossRef]
11. Goktas MT, Karaca RO, Kalkisim S, et al. Decreased Activity and Genetic Polymorphisms of CYP2C19 in Behcet's Disease. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2017; 121: 266-71. [CrossRef]
12. Aitken AE, Morgan ET. Gene-specific effects of inflammatory cytokines on cytochrome P450 2C, 2B6 and 3A4 mRNA levels in human hepatocytes. Drug Metab Dispos 2007; 35: 1687-93. [CrossRef]
13. Erdem A, Meltem Sevgili A, Akbiyik F, et al. Tezosentan attenuates organ injury and mesenteric blood flow decrease in endotoxemia and cecal ligation and puncture. J Surg Res 2007; 141: 211-9. [CrossRef]
14. Yanay O, Bailey AL, Kernan K, et al. Effects of exendin-4, a glucagon like peptide-1 receptor agonist, on neutrophil count and inflammatory cytokines in a rat model of endotoxemia. J Inflamm Res 2015; 8: 129-35. [CrossRef]
15. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 2001; 25: 402-8. [CrossRef]
16. Chaluvadi MR, Kinloch RD, Nyagode BA, et al. Regulation of hepatic cytochrome P450 expression in mice with intestinal or systemic infections of citrobacter rodentium. Drug Metab Dispos 2009; 37: 366-74. [CrossRef]
17. Frye RF, Schneider VM, Frye CS, et al. Plasma levels of TNF-alpha and IL-6 are inversely related to cytochrome P450-dependent drug metabolism in patients with congestive heart failure. J Card Fail 2002; 8: 315-9. [CrossRef]
18. Sanada H, Sekimoto M, Kamoshita A, et al. Changes in expression of hepatic cytochrome P450 subfamily enzymes during development of adjuvantinduced arthritis in rats. J Toxicol Sci 2011; 36: 181-90. [CrossRef]
19. Nakai K, Tanaka H, Hanada K, et al. Decreased expression of cytochromes P450 1A2, 2E1, and 3A4 and drug transporters Na+-taurocholate-cotransporting polypeptide, organic cation transporter 1, and organic anion-transporting peptide-C correlates with the progression of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients. Drug Metab Dispos 2008; 36: 1786-93. [CrossRef]
20. Dickmann LJ, Patel SK, Rock DA,et al. Effects of interleukin-6 (IL-6) and an anti-IL-6 monoclonal antibody on drug-metabolizing enzymes in human hepatocyte culture. Drug Metab Dispos 2011; 39: 1415-22. [CrossRef]
21. Chaluvadi MR, Nyagode BA, Kinloch RD, et al. TLR4-dependent and -independent regulation of hepatic cytochrome P450 in mice with chemically induced inflammatory bowel disease. Biochem Pharmacol 2009; 77: 464-71. [CrossRef]
22. Callahan SM, Ming X, Lu SK, et al. Considerations for use of recombinant adenoviral vectors: dose effect on hepatic cytochromes P450. J Pharmacol Exp Ther 2005; 312: 492-501. [CrossRef]
23. Le HT, Boquet MP, Clark EA, et al. Renal pathophysiology after systemic administration of recombinant adenovirus: changes in renal cytochromes P450 based on vector dose. Hum Gene Ther 2006; 17: 1095-111. [CrossRef]
24. Shimamoto Y, Tasaki T, Kitamura H, et al. Decrease in hepatic CYP2C11 mRNA and increase in heme oxygenase activity after intracerebroventricular injection of bacterial endotoxin. J Vet Med Sci 1999; 61: 609-13. [CrossRef]

APA	ÖZER E, KURTGÖZ S, GÖKTAŞ M, KARACA R, Çalışkan M, BARIŞKANER H, Iskit A (2017). Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi. , 50 - 53.
Chicago	ÖZER Erdem K.,KURTGÖZ Serkan,GÖKTAŞ Mustafa T.,KARACA Ragıp Ö.,Çalışkan Metin,BARIŞKANER Hülagü,Iskit Alper B. Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi. (2017): 50 - 53.
MLA	ÖZER Erdem K.,KURTGÖZ Serkan,GÖKTAŞ Mustafa T.,KARACA Ragıp Ö.,Çalışkan Metin,BARIŞKANER Hülagü,Iskit Alper B. Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi. , 2017, ss.50 - 53.
AMA	ÖZER E,KURTGÖZ S,GÖKTAŞ M,KARACA R,Çalışkan M,BARIŞKANER H,Iskit A Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi. . 2017; 50 - 53.
Vancouver	ÖZER E,KURTGÖZ S,GÖKTAŞ M,KARACA R,Çalışkan M,BARIŞKANER H,Iskit A Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi. . 2017; 50 - 53.
IEEE	ÖZER E,KURTGÖZ S,GÖKTAŞ M,KARACA R,Çalışkan M,BARIŞKANER H,Iskit A "Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi." , ss.50 - 53, 2017.
ISNAD	ÖZER, Erdem K. vd. "Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi". (2017), 50-53.

APA	ÖZER E, KURTGÖZ S, GÖKTAŞ M, KARACA R, Çalışkan M, BARIŞKANER H, Iskit A (2017). Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi. Dahili ve Cerrahi Bilimler Yoğun Bakım Dergisi, 8(2), 50 - 53.
Chicago	ÖZER Erdem K.,KURTGÖZ Serkan,GÖKTAŞ Mustafa T.,KARACA Ragıp Ö.,Çalışkan Metin,BARIŞKANER Hülagü,Iskit Alper B. Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi. Dahili ve Cerrahi Bilimler Yoğun Bakım Dergisi 8, no.2 (2017): 50 - 53.
MLA	ÖZER Erdem K.,KURTGÖZ Serkan,GÖKTAŞ Mustafa T.,KARACA Ragıp Ö.,Çalışkan Metin,BARIŞKANER Hülagü,Iskit Alper B. Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi. Dahili ve Cerrahi Bilimler Yoğun Bakım Dergisi, vol.8, no.2, 2017, ss.50 - 53.
AMA	ÖZER E,KURTGÖZ S,GÖKTAŞ M,KARACA R,Çalışkan M,BARIŞKANER H,Iskit A Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi. Dahili ve Cerrahi Bilimler Yoğun Bakım Dergisi. 2017; 8(2): 50 - 53.
Vancouver	ÖZER E,KURTGÖZ S,GÖKTAŞ M,KARACA R,Çalışkan M,BARIŞKANER H,Iskit A Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi. Dahili ve Cerrahi Bilimler Yoğun Bakım Dergisi. 2017; 8(2): 50 - 53.
IEEE	ÖZER E,KURTGÖZ S,GÖKTAŞ M,KARACA R,Çalışkan M,BARIŞKANER H,Iskit A "Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi." Dahili ve Cerrahi Bilimler Yoğun Bakım Dergisi, 8, ss.50 - 53, 2017.
ISNAD	ÖZER, Erdem K. vd. "Endotoksemik Sıçanlarda CYP2C11, CYP2C6V ve CYP2D3 Enzimlerinin Karaciğer Gen Ekspresyonlarındaki Değişimi". Dahili ve Cerrahi Bilimler Yoğun Bakım Dergisi 8/2 (2017), 50-53.