Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi

Top, Ayben; ŞEN, Selin

doi:10.17341/gazimmfd.629183

Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi

Selin ŞEN, (İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü, Mühendislik Fakültesi, Kimya Mühendisliği Bölümü, İzmir, Türkiye)

Ayben TOP (İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü, Mühendislik Fakültesi, Kimya Mühendisliği Bölümü, İzmir, Türkiye)

Gazi Üniversitesi Mühendislik Mimarlık Fakültesi Dergisi

9 0

Yıl: 2020 Cilt: 35 Sayı: 3 Sayfa Aralığı: 1603 - 1614 Metin Dili: Türkçe DOI: 10.17341/gazimmfd.629183 İndeks Tarihi: 13-01-2021

Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi

Öz:

Bu çalışmada, PEG ile konjuge edilmiş TAT türevi hücre delici peptit (G2RQR3QR3G2S) bazlı doksorubisin (DOX)taşıyıcı sisteminin geliştirilmesi ve taşıyıcı sistemin ilaç salım, kendiliğinden düzenlenme ve stabilite özelliklerininincelenmesi amaçlanmıştır. mPEG-peptit-oksim-DOX olarak isimlendirilen ilaç taşıyıcı sistemininhazırlanmasında moleküler ağırlığı 1900 Da olan metoksipolietilen glikol (mPEG) kullanılmıştır. DOX, mPEGpeptit taşıyıcı sistemine asit parçalanabilir oksim bağı ile bağlanmıştır. Peptidin, taşıyıcı sistemin fizikokimyasalve DOX salım özelliklerine etkisini değerlendirmek için peptit içermeyen kontrol ilaç taşıyıcı sistemi de (mPEGoksim-DOX) sentezlenmiştir. mPEG-oksim-DOX, 54 h sonunda pH 5,0 ve pH 7,4’te sırasıyla yaklaşık %68 ve%28 DOX salımı ile pH programlı bir DOX salımı sergilemiştir. Diğer taraftan, mPEG-peptit-oksim-DOX için heriki pH değerinde de oldukça düşük DOX salımı (yaklaşık %10-15) elde edilmiş ve bu davranışın nedeni DOX ilepeptit arasındaki muhtemel etkileşimler olarak öngörülmüştür. mPEG-oksim-DOX’in başlangıçtaki medyan boyutdeğeri (D50) pH’tan bağımsız, yaklaşık 24 nm olarak ölçülmüştür. Buna karşın, mPEG-peptit-oksim-DOX için,peptit dizinindeki arjininler arasındaki itme kuvvetleri nedeniyle, oldukça düşük D50 değerleri (pH 5,0 ve pH 7,4için sırasıyla ~3 nm ve ~6 nm) elde edilmiştir. Her iki ilaç taşıyıcı sisteminin boyutları fizyolojik koşullarda 1 günboyunca inkübasyon sonunda artma eğilimi göstermiş ve mPEG-peptit-oksim-DOX ve mPEG-oksim-DOXsistemlerinin stabilitesini artırmak için daha uzun PEG zincirlerinin kullanılmasının gerekli olduğu öngörülmüştür.

Anahtar Kelime:

Evaluation of a PEG-endosome disruptive peptide conjugate as a potential doxorubicin delivery system

Öz:

In this study, it was aimed to develop a doxorubicin (DOX) carrier system based on a PEGylated TAT-derived cell penetrating peptide (G2RQR3QR3G2S) and to investigate drug release, self-assembly and stability properties of the carrier system. In the preparation of the drug delivery system, denoted as mPEG-peptide-oxime-DOX, methoxypolyethylene glycol (mPEG) with Mn=1900 Da was used. DOX was attached to the mPEG-peptide carrier system via acid cleavable oxime bond. Control drug delivery system, lack of the peptide (mPEG-oxime-DOX) was also synthesized to assess the effect of the peptide on the physicochemical and DOX release properties of the carrier system. mPEG-oxime-DOX exhibited a pH programmed DOX release with respective % DOX release values of ~68% and ~28% at pH 5.0 and at pH 7.4 at the end of 54 h. For the mPEG-peptide-oxime-DOX, on the other hand, quite low DOX release (~10-15 %) was observed for both pH values suggesting possible interactions between DOX and the peptide. Initial median size value (D50) of the mPEG-oxime-DOX was measured as ~24 nm, independent of pH. However, for the mPEG-peptide-oxime-DOX, quite lower D50 values (~3 nm and ~6 nm at pH 5.0 and pH 7.4, respectively) were obtained due to the repulsions between the arginines in the peptide sequence. Sizes of both drug delivery systems, tended to increase upon incubation at physiological conditions for 1 day suggesting that longer PEG chains should be used to enhance the stability of the mPEG-peptide-oxime-DOX and mPEG-oximeDOX systems.

Anahtar Kelime:

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Brigger I., Dubernet C., Couvreur P., Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis, Adv. Drug Deliv. Rev., 64, 24-36, 2012.
2. Yin Q., Shen J., Zhang Z., Yu H., Li Y., Reversal of multidrug resistance by stimuli-responsive drug delivery systems for therapy of tumor, Adv. Drug Deliv. Rev., 65 (13-14), 1699-1715, 2013.
3. Sun T., Zhang Y.S., Pang B., Hyun D.C., Yang M., Xia Y., Engineered nanoparticles for drug delivery in cancer therapy, Angew. Chem. Int. Ed., 53 (46), 12320-12364, 2014.
4. Daglioglu C., Enhancing tumor cell response to multidrug resistance with pH-sensitive quercetin and doxorubicin conjugated multifunctional nanoparticles, Colloids Surf., B, 156, 175-185, 2017.
5. Mihanfar A., Aghazadeh Attari J., Mohebbi I., Majidinia M., Kaviani M., Yousefi M., Yousefi B., Ovarian cancer stem cell: A potential therapeutic target for overcoming multidrug resistance, J. Cell. Physiol., 234 (4), 3238- 3253, 2019.
6. Han M., Diao Y.Y., Jiang H.L., Ying X.Y., Chen D.W., Liang W.Q., Gao J.Q., Molecular mechanism study of chemosensitization of doxorubicin-resistant human myelogenous leukemia cells induced by a composite polymer micelle, Int. J. Pharm., 420 (2), 404-411, 2011.
7. Zhou M., Zhang X., Xie J., Qi R., Lu H., Leporatti S., Chen J., Hu Y., pH-sensitive poly(β-amino ester)s nanocarriers facilitate the inhibition of drug resistance in breast cancer cells, Nanomaterials, 8 (11), 952, 2018.
8. Schmaljohann D., Thermo-and pH-responsive polymers in drug delivery, Adv. Drug Deliv. Rev., 58 (15), 1655- 1670, 2006.
9. Mura S., Nicolas J., Couvreur P., Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery, Nat. Mater., 12 (11), 991, 2013.
10. Kanamala M., Wilson W.R., Yang M., Palmer B.D., Wu Z., Mechanisms and biomaterials in pH-responsive tumour targeted drug delivery: A review, Biomaterials, 85, 152-167, 2016.
11. Liu J., Huang Y., Kumar A., Tan A., Jin S., Mozhi A., Liang X. J., pH-sensitive nano-systems for drug delivery in cancer therapy, Biotechnol. Adv., 32 (4), 693-710, 2014.
12. Liu Y., Wang W., Yang J., Zhou C., Sun J., pH-sensitive polymeric micelles triggered drug release for extracellular and intracellular drug targeting delivery, Asian J. Pharm. Sci., 8 (3), 159-167, 2013.
13. Tang H., Zhao W., Yu J., Li Y., Zhao C., Recent development of pH-responsive polymers for cancer nanomedicine, Molecules, 24 (1), 4, 2019.
14. Qiu L., Qiao M., Chen Q., Tian C., Long M., Wang M., Li Z., Hu W., Li G., Cheng L., Enhanced effect of pHsensitive mixed copolymer micelles for overcoming multidrug resistance of doxorubicin, Biomaterials, 35 (37), 9877-9887, 2014.
15. Shi Q., Zhang L., Liu M., Zhang X., Zhang X., Xu X., Chen S., Li X., Zhang J., Reversion of multidrug resistance by a pH-responsive cyclodextrin-derived nanomedicine in drug resistant cancer cells, Biomaterials, 67, 169-182, 2015.
16. Zhang J., Zhao X., Chen Q., Yin X., Xin X., Li K., Qiao M., Hu H., Chen D., Zhao X., Systematic evaluation of multifunctional paclitaxel-loaded polymeric mixed micelles as a potential anticancer remedy to overcome multidrug resistance, Acta Biomater., 50, 381-395, 2017.
17. Dominska M., Dykxhoorn D.M., Breaking down the barriers: siRNA delivery and endosome escape, J. Cell Sci., 123 (8), 1183-1189, 2010.
18. Degors I.M., Wang C., Rehman Z.U., Zuhorn I.S., Carriers break barriers in drug delivery: Endocytosis and endosomal escape of gene delivery vectors, Acc. Chem. Res., 2019.
19. Ni R., Feng R., Chau Y., Synthetic approaches for nucleic acid delivery: Choosing the right carriers, Life, 9 (3), 59, 2019.
20. Li Z., Wang M., Xie M., Shen H., Shen S., Wang X., Guo X., Yao M., Jin Y., The role of endosome evasion bypass in the reversal of multidrug resistance by lipid/nanoparticle assemblies, J. Mater. Chem. B, 1 (10), 1466-1474, 2013.
21. Liang J.F., Yang V.C., Synthesis of doxorubicin-peptide conjugate with multidrug resistant tumor cell killing activity, Bioorg. Med. Chem. Lett., 15 (22), 5071-5075, 2005.
22. Şen-Çağlar G.P., Yalçın S., Gündüz U., Synthesis and cytoxicity of a TAT peptide-doxorubicin conjugate for breast cancer treatment, J. Drug Des. Res., 2 (1), 1007, 2015.
23. Böhmová E., Machova D., Pechar M., Pola R., Venclíková K., Janoušková O., Etrych T., Cellpenetrating peptides: A useful tool for the delivery of various cargoes into cells, Physiol. Res., 67, S267-S279, 2018.
24. Top A., Zhong S., Yan C., Roberts C.J., Pochan D.J., Kiick K.L., Controlling assembly of helical polypeptides via PEGylation strategies, Soft Matter, 7 (20), 9758-9766, 2011.
25. Lin Y.S., Hlady V., Gölander C.G., The surface density gradient of grafted poly (ethylene glycol): Preparation, characterization and protein adsorption, Colloids Surf., B, 3 (1-2), 49-62, 1994.
26. Lele B., Kulkarni M., Single step room temperature oxidation of poly (ethylene glycol) to poly (oxyethylene)‐dicarboxylic acid, J. Appl. Polym. Sci., 70 (5), 883-890, 1998.
27. Şentürk N., Top A., PEG-peptide conjugate containing cathepsin B degradation unit as a doxorubicin carrier system, Turk. J. Chem., 42 (2), 385-400, 2018.
28. Lamiable A., Thévenet P., Rey J., Vavrusa M., Derreumaux P., Tufféry P., PEP-FOLD3: Faster de novo structure prediction for linear peptides in solution and in complex, Nucleic Acids Res., 44 (W1), W449-W454, 2016.
29. Kong J., Yu S., Fourier transform infrared spectroscopic analysis of protein secondary structures, Acta Biochim. Biophys. Sin., 39 (8), 549-559, 2007.
30. Bhagwat N., Kiick K.L., Polymer–peptide templates for controlling electronic interactions of organic chromophores, J. Mater. Chem. C, 1 (32), 4836-4845, 2013.
31. Top A., Roberts C.J., Kiick K.L., Conformational and aggregation properties of a PEGylated alanine-rich polypeptide, Biomacromolecules, 12 (6), 2184-2192, 2011.
32. Zhang Y., Yang C., Wang W., Liu J., Liu Q., Huang F., Chu L., Gao H., Li C., Kong D., Co-delivery of doxorubicin and curcumin by pH-sensitive prodrug nanoparticle for combination therapy of cancer, Sci. Rep., 6, 21225, 2016.
33. Balcı B., Top A., PEG and PEG-peptide based doxorubicin delivery systems containing hydrazone bond, J. Polym. Res., 25 (4), 104, 2018.
34. Shalbafan M., Rezaei Behbehani G., Ghasemzadeh H., Study of interaction of human serum albumin with doxorubicin (anti-cancer drug) by docking simulation, Chem. Methodol., 3 (3, pp. 276-391), 348-353, 2019.
35. Sanli S., Altun Y., Guven G., Solvent effects on pKa values of some anticancer agents in acetonitrile-water binary mixtures, J. Chem. Eng. Data, 59 (12), 4015- 4020, 2014.

APA	ŞEN S, Top A (2020). Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi. , 1603 - 1614. 10.17341/gazimmfd.629183
Chicago	ŞEN Selin,Top Ayben Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi. (2020): 1603 - 1614. 10.17341/gazimmfd.629183
MLA	ŞEN Selin,Top Ayben Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi. , 2020, ss.1603 - 1614. 10.17341/gazimmfd.629183
AMA	ŞEN S,Top A Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi. . 2020; 1603 - 1614. 10.17341/gazimmfd.629183
Vancouver	ŞEN S,Top A Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi. . 2020; 1603 - 1614. 10.17341/gazimmfd.629183
IEEE	ŞEN S,Top A "Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi." , ss.1603 - 1614, 2020. 10.17341/gazimmfd.629183
ISNAD	ŞEN, Selin - Top, Ayben. "Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi". (2020), 1603-1614. https://doi.org/10.17341/gazimmfd.629183

APA	ŞEN S, Top A (2020). Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi. Gazi Üniversitesi Mühendislik Mimarlık Fakültesi Dergisi, 35(3), 1603 - 1614. 10.17341/gazimmfd.629183
Chicago	ŞEN Selin,Top Ayben Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi. Gazi Üniversitesi Mühendislik Mimarlık Fakültesi Dergisi 35, no.3 (2020): 1603 - 1614. 10.17341/gazimmfd.629183
MLA	ŞEN Selin,Top Ayben Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi. Gazi Üniversitesi Mühendislik Mimarlık Fakültesi Dergisi, vol.35, no.3, 2020, ss.1603 - 1614. 10.17341/gazimmfd.629183
AMA	ŞEN S,Top A Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi. Gazi Üniversitesi Mühendislik Mimarlık Fakültesi Dergisi. 2020; 35(3): 1603 - 1614. 10.17341/gazimmfd.629183
Vancouver	ŞEN S,Top A Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi. Gazi Üniversitesi Mühendislik Mimarlık Fakültesi Dergisi. 2020; 35(3): 1603 - 1614. 10.17341/gazimmfd.629183
IEEE	ŞEN S,Top A "Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi." Gazi Üniversitesi Mühendislik Mimarlık Fakültesi Dergisi, 35, ss.1603 - 1614, 2020. 10.17341/gazimmfd.629183
ISNAD	ŞEN, Selin - Top, Ayben. "Potansiyel doksorubisin taşıyıcı sistemi olarak PEG-endozom parçalayıcı peptit konjugatının değerlendirilmesi". Gazi Üniversitesi Mühendislik Mimarlık Fakültesi Dergisi 35/3 (2020), 1603-1614. https://doi.org/10.17341/gazimmfd.629183