Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi

akgun, hulya; NARİN, FİGEN; BAYKAN, Ali; Uzum, Kazim; KUZUGÜDEN, Sibel; DEMİR, Ferunda; KÖKLÜ, Esat

Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi

Figen NARİN, (Erciyes Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, Kayseri, Türkiye)

Ferunda DEMİR, (Girilmedi)

Hülya AKGÜN, (Girilmedi)

Ali BAYKAN, (Girilmedi)

Kazım ÜZÜM, (Girilmedi)

Sibel KUZUGÜDEN, (Girilmedi)

Esat KÖKLÜ (Girilmedi)

Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi

4 0

Yıl: 2004 Cilt: 32 Sayı: 5 Sayfa Aralığı: 279 - 287 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 29-07-2022

Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi

Öz:

Etkin bir antitümör ajan olan doksorubisinin kardiyotoksik yan etkisi, ilacınterapötik kullanımını kısıtlamakta, kardiyotoksisitenin belirlenmesi veönlenmesi önem kazanmaktadır. Kardiyotoksisitenin patogenezinden ağırlıklıolarak serbest radikallerde ve lipid peroksidasyon ürünlerinde artış,antioksidan enzimlerde azalma sorumlu tutulmaktadır. Çalışmada doksorubisinebağlı kardiyotoksisitenin patogenezinin ve bunun üzerine pentoksifilininetkisinin araştırılması amaçlandı. Çalışma üç grupta planlandı. Birinci grup (n:10) genç tavşanlara, 15 günlüksüre içerisinde, 6 eşit dozda (kümülatif doz 15mg/kg) intraperitonealdoksorubisin, ikinci grup (n:10) doksorubisinden 24 saat önce başlanarak vedoksorubisin son dozundan 7 gün sonrasına kadar devam etmek üzere vepentoksifilin (40 mg/kg/gün intraperitoneal) verilerek oluşturuldu. Üçüncügrup ise kontrol grubu (n:7) olarak planlandı. Kardiyotoksisitenin patogenezindeki etkinliklerinin belirlenmesi amacıylamiyokard ve plazma glutatyon peroksidaz (GSH-Px), süperoksit dismutaz (SOD),malondialdehit (MDA) ve miyokardiyal nitrik oksit (NO) düzeyleri ilekardiyotoksisite tanısındaki etkinliklerinin belirlenmesi amacıyla serumtroponin I (Tn I) ve kreatin kinaz MB (CKMB) düzeyleri çalışıldı.Histopatolojik olarak miyokardiyal hücre hasarının gelişip gelişmediğiaraştırıldı. Doksorubisin verilen genç tavşanlarda histopatolojik olarak ağırkardiyomiyopati geliştiği; miyokardiyal GSH-Px'in (2.4 mU/µg) azaldığı,MDA (0.056nmol/µg) ve NO (0.13 µmol-3/µg) düzeylerinin yükseldiği saptandı. Doksorubisinle birlikte pentoksifilin verilen grupta ise miyokardiyal GSH-Px(5.6 mU/µg), SOD'ın (5.56 U/µg) yükselip, NO (0.08 µmol-3/µg) düzeyleriniazaldığı histopatolojik olarak pentoksifilinin ağır kardiyomiyopatiyi önlediğisaptandı. Gruplar arasında plazma GSH-Px, SOD ve MDA düzeyleri açısından farkbulunmadı. Serum troponin I (Tn I) (2.4 ngr/mL) ve kreatin kinaz MB (CKMB)(4123 U/mL) düzeylerinin, sadece ağır kardiyotoksisite gelişen grupta arttığı,antioksidan verilen grupta değişmediği tesbit edildi. Sonuç olarak doksorubisine bağlı kardiyotoksisitenin patogenezinde miyokardiyal antioksidan enzimlerde azalma, serbest radikallerde ve lipid peroksidasyonürünlerinde artmanın rol oynayabileceği tesbit edilmiş ve pentoksifilinindoksorubisine bağlı ağır kardiyotoksisiteyi önleyebileceği gösterilmiştir.Ayrıca sonuçlar serum troponin I ve kreatin kinaz MB düzeylerinin, ağırkardiyotoksisitesinin tanısında kullanılabileceğini göstermektedir.

Anahtar Kelime: Nitrik oksit Doksorubisin Tavşanlar Glutatyon peroksidaz Süperoksit dismutaz Malondialdehit Pentoksifilin

Konular: Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Kalp ve Kalp Damar Sistemi

Doxorubicin-induced experimental cardiotoxicity and effect of pentoxphylline on cardiotoxicity

Öz:

Doxorubicin, a widely used antineoplastic agent in clinical practice, has aserious side effect, as cardiotoxicity. Due to the risk of life-threateningcardiotoxicity which limits doxorubicin's therapeutic potential, diagnosis andprevention of doxorubicin-induced cardiotoxicity becomes essential. Free radicals, lipid peroxidation and antioxidant enzymes are suggested to be involved mainly in doxorubicin-induced cardiotoxicity pathogenesis. Aim of this study was the investigation of pathogenesis of doxorubicine induced cardiotoxicity and the effect of the pentoxphylline on this subject. The study was designed on three groups: the first group (n=10 young rabbit)who took 6 daily doses of intraperitoneal doxorubicine (cumulative dose 15mg/kg) for 15 days. The second group (n=10 young rabbit) who received pentoxifylline (40 mg/kg/day intraperitoneal) 24 hours before intraperitoneal doxorubicine and continued 7 days after the last dose of doxorubicine. The third group was a control group (n=7). We measured myocardial and plasma glutathione peroxidase (GSH-Px), superoxidedismutase (SOD), and malondialdehyte (MDA) activities and myocardial nitricoxide (NO) activity in our rabbit model. Serum troponin I (Tn I) and creatinekinase MB (CKMB) values were tested for the assessment of cardiotoxicity. Our results suggested that doxorubicin formed severe cardiotoxicity in youngrabbits with 15 mg/kg cumulative doses with markedly decreased myocardialGSH-Px (2.4 mU/µg) and increased MDA (0.056nmol/µg) and NO (0.13 µmol-3/µg)values. Pentoxphylline reduced doxorubicin-induced cardiotoxicity by increasingmyocardial GSH-Px (5.6 mU/µg), SOD (5.56 U/µg) activities and decreasingmyocardial NO (0.08 µmol-3/µg) activities. Although serum Tn I (2.4 ngr/mL inthe first group) and CKMB (4123 U/mL in the first group) levels had diagnosticvalues, any change in plasma GSH-Px, SOD and MDA activities was determined inassessing doxorubicin-induced cardiotoxicity. In conclusion, decreased antioxidant enzyme levels, increased free radicalsand lipid peroxidation play major role in the pathogenesis of doxorubicin-inducedcardiotoxicity and pentoxphylline is an effective antioxidant in reducingdoxorubicin-induced cardiotoxicity

Anahtar Kelime: Superoxide Dismutase Malondialdehyde Pentoxifylline Nitric Oxide Doxorubicin Rabbits Glutathione Peroxidase

Konular: Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Kalp ve Kalp Damar Sistemi

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Singal PK, Iliskovic N, Li T, Kumar D: Adriamycin cardiomyopathy: pathophysiology and prevention. FASEB J. 1997;11:931-6
2. Wojtacki J, Lewicka-Nowak E, Lesniewski-Kmak K: Anthracycline-induced cardiotoxicity: clinical course, risk factors, pathogenesis, detection and prevention review of the literature. Med Sci Monit. 2000; 6:411-20
3. Singal PK, Deally CM, Weinberg LE: Subcellular ef- fects of adriamycin in the heart: a concise review. J Mol Cell Cardiol. 1987; 19:817-28
4. Van Vleet JF, Ferrans VJ: Clinical and pathologic fea- tures of chronic adriamycin toxicosis in rabbits. Am J Vet Res. 1980;41:1462-9
5. Herman EH, Ferrans VJ: Preclinical animal models of cardiac protection from anthracycline-induced cardiotoxi- city. Semin Oncol. 1998;25:15-21
6 Samlaska CP, Winfield EA: Pentoxifyİline. J Am Acad Dermatol. 1994;30:603-21
7 Pasquier G, Franzini E, Abedinzaldelr Z, Hakim J: Pro- tective effect of pentoxyfilline against hydroxyl radical-in- duced damage to proteins in pentoxyfilline and analogues: effects on leukocyte function. Hakim J,Mandel GL (eds). Basel:Karger, 1988; 91-6
8. Freitas JP, Filipe P, Guerra Rodrigo F: [Potential antio- xidative effects of pentoxifylline]. C R Seances Soc Biol Fil. 1995; 189:401-5
9. Bekerecioglu M, Kutluhan A, Demirtas I, Karaayvaz M: Prevention of adriamycin-induced skin necrosis with various free radical scavengers. J Surg Res. 1998;75:61-5
10. Sener G, Akgun U, Satiroglu H, Topaloglu U, Keyer- Uysal M: The effect of pentoxifylline on intestinal ische- mia/reperfusion injury. Fundam Clin Pharmacol. 2001;15:19-22
11. Saad SY, Najjar TA, Al-Rikabi AC: The preventive role of deferoxamine against acute doxorubicin-induced cardiac, renal and hepatic toxicity in rats. Pharmacol Res. 2001;43:211-8
12. Paglia DE, Valentina WN: Studies on the quantitavive and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase. J Lab Clin Med. 1967;70:158-69
13. Sun Y, Oberley LW, Li Y: A simple method for clini- cal assay of superoxide dismutase. Clin Chem. 1988; 3413:497-500
14. Satoh K: Serum lipid peroxide in cerebrovascular di- sorders determined by a new colorimetric method. Clin Chim Acta. 1978 15;90:37-43
15. Jain SK: Evidence for membrane lipid peroxidation during the in vivo aging of human erytrocytes. Biochem Biophys Acta. 1988;937:205-10
16. Ohkawa H, Ohishi N, Yagi K: Assay for lipid peroxi- des in animal tissue by thiobarbutiric acid relations. Analytical Biochemistry. 1979; 95:351-8
17. Davidge ST, Stranko CP, Roberts JM: Urine but not plasma nitric oxide metabolites are decreased in women with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1996; 174:1008- 1013
18. Moshage H, Kok B, Huizenga JR, Jansen PL: Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluati- on.ClinChem. 1995;41:892-6
19. Morishima I, Matsui H, Mukawa H, et al: Melatonin, a pineal hormone with antioxidant property, protects against adriamycin cardiomyopathy in rats. Life Sci. 1998;63:511- 21
20. Brzozowski T, Konturek PC, Konturek SJ, et al: The role of melatonin and L-tryptophan in prevention of acute gastric lesions induced by stress, ethanol, ischemia, and aspirin. J Pineal Res. 1997;23:79-89
21. Mathew P, Suarez W, Kip K, et al: Is there a potential role for serum cardiac troponin I as a marker for myocardi- al dysfunction in pediatric patients receiving anthracycli- ne-based therapy? A pilot study. Cancer Invest. 2001; 19:352-9.
22. Herman EH, Lipshultz SE, Rifai N, et al: Cardiac tro ponin T: elevated serum levels and loss from cardiac myocytes in doxorubicin toxicity. Circulation. 1996; 94:1- 85 23. Siveski-Iliskovic N, Kaul N, Singal PK: Probucol pro- motes endogenous antioxidants and provides protection against adriamycin-induced cardiomyopathy in rats. Circu- lation. 1994;89:2829-35
24. Sadzuka Y, Sugiyama T, Shimoi K, Kinae N, Hirota S: Protective effect of flavonoids on doxorubicin-induced cardiotoxicity. Toxicol Lett. 1997;92:1 -7
25. Myers C: The role of iron in doxorubicin-induced car- diomyopathy. Semin Oncol. 1998;25:10-14
26. Li T, Singal PK: Adriamycin-induced early changes in myocardial antioxidant enzymes and their modulation by probucol. Circulation. 2000;24:102:2105-110
27. Yin X, Wu H, Chen Y, Kang YJ: Induction of antioxi- dants by adriamycin in mouse heart. Biochem Pharmacol 1998;56:87-93
28. Dalloz F, Maingon P, Cottin Y, Briot F, Horiot JC, Rochette L: Effects of combined irradiation and doxorubi- cin treatment on cardiac function and antioxidant defenses in the rat. Free Radic Biol Med. 1999;26:785-800
29. Iliskovic N, Hasinoff BB, Malisza KL, Li T, Daneli- sen I, Singal PK: Mechanisms of beneficial effects of pro- bucol in adriamycin cardiomyopathy. Mol Cell Biochem. 1999; 196:43-49
30. Sayed-Ahmed MM, Salman TM, Gaballah HE, Abou El-Naga SA, Nicolai R, Calvani M: Propionyl-L-carnitine as protector against adriamycin-induced cardiomyopathy. Pharmacol Res. 2001 ;43:513-20
31. Weinstein DM, Mihm MJ, Bauer JA: Cardiac peroxy- nitrite formation and left ventricular dysfunction following doxorubicin treatment in mice. J Pharmacol Exp Ther. 2000;294:396-401
32. Fadillioglu E, Yılmaz HR, Erdoğan H, Sogut-S: The activities of tissue xanthine oxidase and adenosine deami- nase and the levels of hydroxyproline and nitric oxide in rat hearts subjected to doxorubicin: protective effect of er- dosteine. Toxicology. 2003;191:153-8
33. Aldieri E, Bergandi L, Riganti C, Costamagna C, Bo- sia A, Ghigo D: Doxorubicin induces an increase of nitric oxide synthesis in rat cardiac cells that is inhibited by iron supplementation. Toxicol Appl Pharmacol. 2002; 185:85-90.
34. Sulkowska M, Sulkowski S, Skrzydlewska E: The ef- fect of pentoxifylline on ultrastructure and antioxidant po- tential during cyclophosphamide-induced liver injury. J Submicrosc Cytol Pathol. 1999;31:413-22
35. Viladkar A, Juvekar A, Chitnis M, Advani S: Amelio- ration of doxorubicin resistance by pentoxifylline in hu- man chronic myeloid leukemia cells in vitro. Sel Cancer Ther. 1991;7:119-26

APA	NARİN F, DEMİR F, akgun h, BAYKAN A, Uzum K, KUZUGÜDEN S, KÖKLÜ E (2004). Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi. , 279 - 287.
Chicago	NARİN FİGEN,DEMİR Ferunda,akgun hulya,BAYKAN Ali,Uzum Kazim,KUZUGÜDEN Sibel,KÖKLÜ Esat Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi. (2004): 279 - 287.
MLA	NARİN FİGEN,DEMİR Ferunda,akgun hulya,BAYKAN Ali,Uzum Kazim,KUZUGÜDEN Sibel,KÖKLÜ Esat Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi. , 2004, ss.279 - 287.
AMA	NARİN F,DEMİR F,akgun h,BAYKAN A,Uzum K,KUZUGÜDEN S,KÖKLÜ E Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi. . 2004; 279 - 287.
Vancouver	NARİN F,DEMİR F,akgun h,BAYKAN A,Uzum K,KUZUGÜDEN S,KÖKLÜ E Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi. . 2004; 279 - 287.
IEEE	NARİN F,DEMİR F,akgun h,BAYKAN A,Uzum K,KUZUGÜDEN S,KÖKLÜ E "Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi." , ss.279 - 287, 2004.
ISNAD	NARİN, FİGEN vd. "Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi". (2004), 279-287.

APA	NARİN F, DEMİR F, akgun h, BAYKAN A, Uzum K, KUZUGÜDEN S, KÖKLÜ E (2004). Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi. Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi, 32(5), 279 - 287.
Chicago	NARİN FİGEN,DEMİR Ferunda,akgun hulya,BAYKAN Ali,Uzum Kazim,KUZUGÜDEN Sibel,KÖKLÜ Esat Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi. Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi 32, no.5 (2004): 279 - 287.
MLA	NARİN FİGEN,DEMİR Ferunda,akgun hulya,BAYKAN Ali,Uzum Kazim,KUZUGÜDEN Sibel,KÖKLÜ Esat Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi. Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi, vol.32, no.5, 2004, ss.279 - 287.
AMA	NARİN F,DEMİR F,akgun h,BAYKAN A,Uzum K,KUZUGÜDEN S,KÖKLÜ E Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi. Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi. 2004; 32(5): 279 - 287.
Vancouver	NARİN F,DEMİR F,akgun h,BAYKAN A,Uzum K,KUZUGÜDEN S,KÖKLÜ E Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi. Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi. 2004; 32(5): 279 - 287.
IEEE	NARİN F,DEMİR F,akgun h,BAYKAN A,Uzum K,KUZUGÜDEN S,KÖKLÜ E "Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi." Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi, 32, ss.279 - 287, 2004.
ISNAD	NARİN, FİGEN vd. "Doksorubisin ile oluşturulmuş deneysel kardiyotoksisite ve kardiyotoksisite üzerine pentoksifilin etkisi". Türk Kardiyoloji Derneği Arşivi 32/5 (2004), 279-287.