Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi

Öz:

Türkiye’de yedi bileşenli konjuge pnömokok aşısı (KPA7), çocukluk çağı ulusal aşı takvimine Nisan 2008’de alınmış ve Nisan 2011’de bu aşı yerini 13-bileşenli konjuge pnömokok aşısına (KPA13) bırakmıştır. Geriye dönük tek merkezli gerçekleştirilen bu çalışmada, KPA7 ve KPA13’ün uygulamaya başlanmasından sonra invaziv pnömokok hastalığı (İPH) nedeni ile Streptococcus pneumoniae üreyen çocuk hasta izolatlarında serotip dağılımı ve antibiyotik direncinin incelenmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya Ekim 2009 ile Ekim 2019 tarihleri arasında menenjit ve sepsis/bakteriyemi tanısı konulan 50 çocuk hasta dahil edilmiştir. Çocuk hasta grubu, önceden sağlıklı olup kan veya beyin omurilik sıvılarında S.pneumoniae izole edilen menenjit ve sepsis/bakteriyemi tanısı alan hastalardan oluşmuştur. Pnömoni ilişkili bakteriyemi ve ampiyem tanısı olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. İzolatların serotiplendirme işlemi özgül antiserumlar (Statens Serum Institute, Danimarka) kullanılarak Quellung reaksiyonu ile yapılmış ve antibiyotik (penisilinve seftriakson) duyarlılıkları ise Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü [Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)] kriterleri temel alınarak antibiyotik gradiyent yöntemiyle belirlenmiştir. Çocukların 29 (%58)’u erkek, 21 (%42)’i kız olarak saptanmış ve hastaların ortanca yaşı 19 ay (1 ay-18 yıl) olarak hesaplanmıştır. Beş yaş altındaki çocuklar değerlendirildiğinde 30 (%79) hastanın gizli bakteriyemi/sepsis ve 8 (%21)’inin menenjit tanısı aldığı saptanmıştır. Çalışma süresince beş yaş altı sağlıklı çocuklarda yıllık İPH sıklığının, 2009 yılında 100 000 hastane başvurusunda 9.35 olduğu, bu değerin 2019’da 0.83’e gerilediği istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p< 0.001). Elde edilen 50 pnömokok izolatının 44’ünün serotip tanımlaması yapılmıştır. Ancak altta yatan hastalığı olan altı hasta değerlendirilmeye alınmadığı için geriye kalan 38 izolatın sırasıyla %28.9 (n= 11) ve %44.7 (n= 17) oranında KPA7 ve KPA13 içeriğindeki serotiplerinden biri olduğu tespit edilmiştir. KPA7 döneminde görülen KPA13 serotiplerinin oranı %81.8 iken, KPA13 uygulaması sonrası sekiz yıl içinde bu oranın %29.6’ya gerilediği saptanmıştır. Aşı dışı serotiplerin oranı ise KPA7 döneminde %54.5, KPA13 döneminde %70.3 olarak tespit edilmiştir. Beş yaş altındaki hastalarda aşı dışı serotiplerin oranı KPA7 döneminde %60 iken, KPA13 döneminde %75 olarak belirlenmiştir. Aşı dışı serotiplerin oranı zaman içinde artmıştır. Ancak bu fark istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p> 0.05). İzolatlarda en sık saptanan serotipler 19F, 23F, 7F, 31 ve 24B olarak belirlenmiştir. Menenjitli hastalardan elde edilen izolatların minimum inhibitör konsantrasyon değerlerine göre penisilin ve seftriaksona direnç oranı sırasıyla %43.9 ve %9.8 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak, çalışmamızda KPA7 ve KPA13 uygulaması sonrası beş yaş altı çocuklarda İPH’nin sıklığında %91.1 oranında azalma olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızda aşı içeriğindeki serotiplerin oranı azalırken, aşı dışı serotiplerde artış olduğu belirlenmiştir. Ayrıca, antibiyotik direnç oranlarında yıllara göre belirgin bir değişim gözlenmemiştir.

Anahtar Kelime:

Burden of Pneumococcal Meningitis and Bacteremia, Serotype Distribution and Antibiotic Resistance in Healthy Children After Conjugated Pneumococcal Vaccine Implementation: Single Center Experience

Öz:

In Turkey, the seven-valent pneumococcal conjugated vaccine (PCV7) was included in the childhood national immunization programme in April 2008 and was replaced by the 13-valent pneumococcal conjugated vaccine (PCV13) in April 2011. In this retrospective, single-center study, it was aimed to determine the serotype distribution and antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae isolates of pediatric patients with invasive pneumococcal disease (IPD) after the introduction of PVC7 and PVC13. Fifty pediatric patients diagnosed with meningitis and sepsis/bacteremia between October 2009 and October 2019 were included in the study. The pediatric patient group consisted of previously healthy patients diagnosed with meningitis and sepsis/bacteremia with S.pneumoniae isolated in their blood or cerebrospinal fluids. Patients with pneumonia-associated bacteremia and empyema were not included in the study. Serotyping of the isolates was performed by Quellung reaction using specific antisera (Statens Serum Institute, Denmark) and antibiotic (penicillin and ceftriaxone) susceptibility was determined by antibiotic gradient method based on Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI) criteria. Of the children, 29 (58%) were boys and 21 (42%) were girls. The median age of the patients was 19 months (1 month-18 year). When the children under the age of five were evaluated, it was found that 30 (79%) patients were diagnosed with occult bacteremia/sepsis and 8 (21%) with meningitis. The overall annual incidence rate of IPD among the healthy children aged < 5 years decreased significantly from 9.35/100000 to 0.83/100000 (p< 0.001). Serotype identification was determined for 44 of 50 pneumococcal isolates . However, since six patients with underlying disease were not included in the evaluation, the remaining 38 isolates were found to be one of the serotypes included in PCV7 and PCV13 at a rate of 28.9% (n= 11) and 44.7% (n= 17), respectively. While the rate of PCV13 serotypes seen in the PCV7 period was 81.8%, this rate decreased to 29.6% within eight years after PCV13 administration. The rate of non-vaccine serotypes was determined as 54.5% in PCV7 period and 70.3% in PCV13 period. The rate of non-vaccine serotypes in patients under 5 years was 60% in the period of PCV7 and 75% in the period of PCV13. The proportion of non-vaccine serotypes has increased over time. However, this difference was not statistically significant (p> 0.05). The most common serotypes detected in isolates were 19F, 23F, 7F, 31 and 24B. According to the minimum inhibitory concentration values of the isolates recovered from patients with meningitis, penicillin and ceftriaxone resistance rates were found as 43.9% and 9.8%, respectively. In conclusion, our study showed that there was a 91.1% decrease in the incidence of IPD in healthy children aged under five years after the implementation of PCV7 and PCV13. It was determined that while the rate of serotypes in vaccine content decreased, there was an increase in non-vaccine serotypes. In addition no significant change was observed in antibiotic resistance rates over the years.

Anahtar Kelime:

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Bibliyografik

1. World Health Organization (WHO). Pneumococcal conjugated vaccine for childhood immunization-WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 2007; 82(12): 93-104.
2. Musher DM. Streptococcus pneumoniae, pp: 2623-42. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Pratice of Infectious Disseases. 2010, 7th ed. Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia.
3. Butler JC, Breiman RF, Lipman HB, Hofmann J, Facklam RR. Serotype distribution of Streptococcus pneumoniae infections among preschool children in the United States, 1978-1994: implications for development of a conjugate vaccine. J Infect Dis 1995; 171(4): 885-9.
4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Invasive pneumococcal disease in children 5 years after conjugate vaccine introduction-eight states, 1998-2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008; 57(6): 144-8.
5. Hicks LA, Harrison LH, Flannery B, Hadler JL, Schaffner W, Craig AS, et al. Incidence of pneumococcal disease due to non-pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) serotypes in the United States during the era of widespread PCV7 vaccination, 1998-2004. J Infect Dis 2007; 196(9): 1346-54.
6. Hsu HE, Shutt KA, Moore MR, Beall BW, Bennett NM, Craig AS, et al. Effect of pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal meningitis. N Engl J Med 2009; 360(3): 244-56.
7. Kyaw MH, Lynfield R, Schaffner W, Craig AS, Hadler J, Reingold A, et al. Effect of introduction of the pneumococcal conjugate vaccine on drug resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med 2006; 354(14): 1455-63.
8. Cohen R, Levy C, de La RF, Gelbert N, Wollner A, Fritzell B, et al. Impact of pneumococcal conjugate vaccine and of reduction of antibiotic use on nasopharyngeal carriage of nonsusceptible pneumococci in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2006; 25(11): 1001-7.
9. Özdemir H, Yıldız C, Nar Ötgün S, Erkol H, Karbuz A, Aldemir Kocabaş B, et al. The effects of pneumococcal conjugate vaccine (PCV7 and PCV13) on Turkish children with invasive pneumococcal disease: a single center experience. Arch Argent Pediatr 2017; 115(4): 316-22.
10. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Advisory Committee on Immunization Practices. Updated recommendation from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) for use of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) in children aged 24-59 months who are not completely vaccinated. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2008; 57(13): 343-4.
11. Laboratory Methods for the Diagnosis of Meningitis. Laboratory Methods for the Diagnosis of Meningitis Caused by Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, and Haemophilus influenzae. 2nd ed. Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, 2011. Chapter 8. Identification and Characterization of Streptococcus pneumoniae. Available from: http://www.cdc.gov/meningitis/lab-manual/chpt08-idcharacterization-streppneumo.html
12. Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI). Zone diameter and MIC breakpoints for Streptococcus pneumoniae, pp: 92-7. In: Clinical and Laboratory Standards Institute (ed), Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 2021, 31st ed. USA.
13. Sorensen UB. Typing of pneumococci by using 12 pooled antisera. J Clin Microbiol 1993; 31(8): 2097-100.
14. Pai R, Moore MR, Pilishvili T, Gertz RE, Whitney CG, Beall B. Active Bacterial Core Surveillance Team. Postvaccine genetic structure of Streptococcus pneumoniae serotype 19A from children in the United States. J Infect Dis 2005; 192(11): 1988-95.
15. Isaacman DJ, McIntosh ED, Reinert RR. Burden of invasive pneumococcal disease and serotype distribution among Streptococcus pneumoniae isolates in young children in Europe: impact of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and considerations for future conjugate vaccines. Int J Infect Dis 2010; 14(3): e197-209.
16. Farnham AC, Zimmerman CM, Papadouka V, Konty KJ, Zucker JR, Nattanmai GV, Jose S, et al. Invasive pneumococcal disease following the introduction of 13-valent conjugate vaccine in children in New York City from 2007 to 2012. JAMA Pediatr 2015; 169(7): 646-52.
17. Waight PA, Andrews NJ, Ladhani SN, Sheppard CL, Slack MP, Miller E. Effect of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on invasive pneumococcal disease in England and Wales 4 years after its introduction: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2015; 15(5): 535-43.
18. Harboe ZB, Dalby T, Weinberger DM, Benfield T, Mølbak K, Slotved HC, et al. Impact of 13-valent pneumococcal conjugate vaccination in invasive pneumococcal disease incidence and mortality. Clin Infect Dis 2014; 59(8): 1066-73.
19. Weinberger R, von Kries R, van der Linden M, Rieck T, Siedler A, Falkenhorst G. Invasive pneumococcal disease in children under 16 years of age: Incomplete rebound in incidence after the maximum effect of PCV13 in 2012/13 in Germany. Vaccine 2018; 36(4): 572-7.
20. Ubukata K, Takata M, Morozumi M, Chiba N, Wajima T, Hanada S, et al. Effects of Pneumoccal Conjugate Vaccine on Genotypic Penicillin Resistance and Serotype Changes, Japan, 2010-2017. Emerg Infect Dis 2018; 24(11): 2010-20.
21. Miller E, Andrews NJ, Waight PA, Slack MP, George RC. Herd immunity and serotype replacement 4 years after seven-valent pneumococcal conjugate vaccination in England and Wales: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2011; 11(10): 760-8.
22. Mendes RE, Costello AJ, Jacobs MR, Biek D, Critchley IA, Jones RN. Serotype distribution and antimicrobial susceptibility of USA Streptococcus pneumoniae isolates collected to prior to and post introduction of 13-valent pneumoccal conjugate vaccine. Diagn Microbiol Infect Dis 2014; 80(1): 19-25.
23. Stephanie W Lo, Rebecca A Gladstone, Andries J van Tonder, John A Lees, Mignon du Plessis, Rachel Benisty, et al. Pneumococcal lineages associated with serotype replacement and antibiotic resistance in childhood invasive pneumococcal disease in the post-PCV13 era: an international whole-genome sequencing study. Lancet Infect Dis 2019; 19(7): 759-69.
24. Yalçın I, Gürler N, Alhan E, Yaman A, Turgut M, Celik U, et al. Serotype distribution and antibiotic susceptibility of invasive Streptococcus pneumoniae disease isolates from children in Turkey, 2001-2004. Eur J Pediatr 2006; 165(9): 654-7.
25. Ceyhan M, Gurler N, Yaman A, Ozturk C, Oksuz L, Ozkan S, et al. Serotypes of Streptococcus pneumoniae isolates from children with invasive pneumococcal disease in Turkey: baseline evaluation of the introduction of the pneumococcal conjugate vaccine nationwide. Clin Vaccine Immunol 2011; 18(6): 1028-30.
26. Olarte L, Barson WJ, Barson RM, Lin PL, Romero JR, Tan TQ, et al. Impact of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on pneumococcal meningitis in US children. Clin Infect Dis 2015; 61(5): 767-75.
27. Claudia L. Gaviria-Agudelo, Alejandro Jordan-Villegas, Carla Garcia, George H. McCracken Jr. The Effect of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine on the Serotype Distribution and Antibiotic Resistance Profiles in Children With Invasive Pneumococcal Disease. J Pediatric Infect Dis Soc 2017; 6(3): 253-9.
28. Ben-Shimol S, Givon-Lavi N, Greenberg D, Stein M, Megged O, Bar-Yochai A, et al. Impact of pneumococcal conjugate vaccines introduction on antibiotic resistance of Streptococcus pneumoniae meningitis in children aged 5 years or younger, Israel, 2004 to 2016. Euro Surveill 2018; 23(47): 1800081.

APA	Özdemir H, EKİN DAĞ N, TAŞKIN E, Konca H, arga g, NAR OTGUN S, Güriz H, ELHAN A, Çiftçi E, ince e (2021). Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi. , 492 - 506. 10.5578/mb.20219703
Chicago	Özdemir Halil,EKİN DAĞ NİHAL,TAŞKIN ESRA,Konca Hatice Kubra,arga gul,NAR OTGUN SELIN,Güriz Haluk,ELHAN ATİLLA HALİL,Çiftçi Ergin,ince erdal Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi. (2021): 492 - 506. 10.5578/mb.20219703
MLA	Özdemir Halil,EKİN DAĞ NİHAL,TAŞKIN ESRA,Konca Hatice Kubra,arga gul,NAR OTGUN SELIN,Güriz Haluk,ELHAN ATİLLA HALİL,Çiftçi Ergin,ince erdal Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi. , 2021, ss.492 - 506. 10.5578/mb.20219703
AMA	Özdemir H,EKİN DAĞ N,TAŞKIN E,Konca H,arga g,NAR OTGUN S,Güriz H,ELHAN A,Çiftçi E,ince e Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi. . 2021; 492 - 506. 10.5578/mb.20219703
Vancouver	Özdemir H,EKİN DAĞ N,TAŞKIN E,Konca H,arga g,NAR OTGUN S,Güriz H,ELHAN A,Çiftçi E,ince e Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi. . 2021; 492 - 506. 10.5578/mb.20219703
IEEE	Özdemir H,EKİN DAĞ N,TAŞKIN E,Konca H,arga g,NAR OTGUN S,Güriz H,ELHAN A,Çiftçi E,ince e "Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi." , ss.492 - 506, 2021. 10.5578/mb.20219703
ISNAD	Özdemir, Halil vd. "Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi". (2021), 492-506. https://doi.org/10.5578/mb.20219703

APA	Özdemir H, EKİN DAĞ N, TAŞKIN E, Konca H, arga g, NAR OTGUN S, Güriz H, ELHAN A, Çiftçi E, ince e (2021). Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi. Mikrobiyoloji Bülteni, 55(4), 492 - 506. 10.5578/mb.20219703
Chicago	Özdemir Halil,EKİN DAĞ NİHAL,TAŞKIN ESRA,Konca Hatice Kubra,arga gul,NAR OTGUN SELIN,Güriz Haluk,ELHAN ATİLLA HALİL,Çiftçi Ergin,ince erdal Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi. Mikrobiyoloji Bülteni 55, no.4 (2021): 492 - 506. 10.5578/mb.20219703
MLA	Özdemir Halil,EKİN DAĞ NİHAL,TAŞKIN ESRA,Konca Hatice Kubra,arga gul,NAR OTGUN SELIN,Güriz Haluk,ELHAN ATİLLA HALİL,Çiftçi Ergin,ince erdal Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi. Mikrobiyoloji Bülteni, vol.55, no.4, 2021, ss.492 - 506. 10.5578/mb.20219703
AMA	Özdemir H,EKİN DAĞ N,TAŞKIN E,Konca H,arga g,NAR OTGUN S,Güriz H,ELHAN A,Çiftçi E,ince e Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi. Mikrobiyoloji Bülteni. 2021; 55(4): 492 - 506. 10.5578/mb.20219703
Vancouver	Özdemir H,EKİN DAĞ N,TAŞKIN E,Konca H,arga g,NAR OTGUN S,Güriz H,ELHAN A,Çiftçi E,ince e Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi. Mikrobiyoloji Bülteni. 2021; 55(4): 492 - 506. 10.5578/mb.20219703
IEEE	Özdemir H,EKİN DAĞ N,TAŞKIN E,Konca H,arga g,NAR OTGUN S,Güriz H,ELHAN A,Çiftçi E,ince e "Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi." Mikrobiyoloji Bülteni, 55, ss.492 - 506, 2021. 10.5578/mb.20219703
ISNAD	Özdemir, Halil vd. "Sağlıklı Çocuklarda Konjuge Pnömokok Aşısı Uygulaması Sonrası Pnömokokal Menenjit ve Bakteriyemi Hastalık Yükü, Serotip Dağılımı ve Antibiyotik Direnci: Tek Merkez Deneyimi". Mikrobiyoloji Bülteni 55/4 (2021), 492-506. https://doi.org/10.5578/mb.20219703