Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları

Amaç: Laküner inmelerin çoğu sporadik olup, hipertansiyon, diyabet, sigara ve kardiyovasküler hastalıklar önemli risk faktörleri arasındadır. Küçük damar hastalıklarının yol açtığı inmeler ise genel olarak ailevi özellik taşıyan dominant ve resesif kalıtım modelleriyle gözlenen tek gen hastalıklarıyla ilişkilidir. En yaygın bilineni NOTCH3 genindeki patojenik varyantlarla ortaya çıkan subkortikal enfarkt ve lökoensefalopati ile giden otozomal dominant serebral arteriyopati (CADASIL) hastalığıdır. Bu hastalığın çok daha nadir bir kliniği ise patojenik HTRA1 gen değişimleri ile gözlenen resesif (CARASIL) formudur. Nörolojik ve kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları CADASIL’e çok benzer olan CARASIL, moleküler patolojik yolakların farklı olması, hafıza disfonksiyonunun daha ağır seyretmesi, özellikle erkeklerde beklenenden daha erken yaşta başlayan yaygın alopesi görülmesi, bağ dokusunun etkilenmesi ve hastaların önemli bir oranında bel ağrısı yakınmaları gibi özellikleri temelinde CADASIL’den farklı bir klinik seyir izler. Bu çalışmada beyinde periventriküler alanda yaygın ak madde lezyonlarının gözlendiği 16 aileden 22 olgunun klinik bulguları moleküler genetik bulguları eşliğinde araştırıldı. Gereç ve Yöntem: Olguların klinik muayene sonuçları ile kraniyal MRG bulguları raporlandı, NOTCH3 ve HTRA1 genleri kademeli olarak Sanger ve yeni nesil dizi yöntemleriyle incelendi. Bulgular: On dört aileden 18 olguda NOTCH3 geninde epidermal büyüme faktörü (EGF)-like domain bölgesinde sistein dozunu değiştiren heterozigot yanlış anlamlı değişimler ve iki aileden dört hastada HTRA1 geninde, biri anlamsız diğeri yanlış anlamlı tipte iki farklı homozigot patojenik varyant saptandı. NOTCH3’ün 1-6 EGF-like domain yapısını kodlayan bölgede patojenik varyant taşıyan olgularda hastalık bulgularının yaklaşık 16 yıl daha erken başladığı gözlendi. Sonuç: NOTCH3 geninde tespit edilen c.382T>C (p.C128R), c.555T>G (p.C185W), c.1903C>T (p.R635C) ile HTRA1 geninde saptanan c.235C>T (p.Q79*) ilk kez bu çalışmada gösterildi. CADASIL ve CARASIL olgularında moleküler genetik tanı, klinik tanıyı desteklemek, kalıtım modelini belirlemek, hasta ve ailelerine danışmanlık hizmeti sunmak, hastalık sürecini yönetmek ve olası tedavi stratejilerini değerlendirmek için önemlidir.

Anahtar Kelime:

Clinical and Molecular Genetic Findings of Cerebral Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy

Öz:

Objective: Most lacunar strokes are sporadic, and hypertension, diabetes, smoking, and cardiovascular diseases are among its main risk factors. Strokes caused by small vessel diseases are generally associated with single-gene disorders with familial dominant and recessive inheritance. The most common condition is cerebral autosomal dominant arteriopathy, with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL), associated with the NOTCH3 gene. An infrequent form of this disease is the cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL), revealed with pathogenic HTRA1 gene variants related to distinct molecular pathways. The neurological and cranial magnetic resonance imaging (MRI) findings are very similar to CADASIL; however, earlier than expected onset of common alopecia in man, low back pain, and more severe memory impairment are the differences in terms of clinical presentations. Clinical findings of 22 patients from 16 families with widespread white matter lesions in the periventricular field in the brain were investigated with molecular genetic findings. Materials and Methods: Clinical examination results and cranial MRI findings are reported, and NOTCH3 and HTRA1 genes are sequenced stepwise by Sanger and next-generation sequencing techniques. Results: Missense changes in epidermal growth factor (EGF)-like domain in the NOTCH3 are found in 18 cases from 14 families. Two different homozygous pathogenic missense and non-sense variants, in the HTRA1 gene, were detected in four patients from two families. The disease onset age was approximately 16 years earlier in cases carrying pathogenic variants located in the encoding region of EGF-like domains 1-6 of NOTCH3. Conclusion: In the NOTCH3 gene with c.382T>C (p.C128R), c.555T>G (p.C185W), and c.1903C>T (p.R635C) and in the HTRA1 gene c.235C>T (p.Q79*) are presented for the first time in this study. Molecular genetic investigation of CADASIL and CARASIL is important to support the clinical diagnosis, determine the inheritance model, provide patient and family counseling, manage disease process, and evaluate possible treatment strategies.

Anahtar Kelime:

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Carare R, Hawkes C, Jeffrey M, Kalaria R, Weller R. cerebral amyloid angiopathy, prion angiopathy, CADASIL and the spectrum of protein elimination failure angiopathies (PEFA) in neurodegenerative disease with a focus on therapy. Neuropathol Appl Neurobiol 2013;39:593-611.
2. Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J, et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome 19q12. Nat Genet 1993;3:256-259.
3. Joutel A, Corpechot C, Ducros A, et al. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 1996;383:707-710.
4. Penton AL, Leonard LD, Spinner NB. Notch signaling in human development and disease. Semin Cell Dev Biol 2012;23:450-457.
5. Ungaro C, Mazzei R, Conforti F, et al. CADASIL: extended polymorphisms and mutational analysis of the NOTCH3 gene. J Neurosci Res 2009;87:1162-1167.
6. Narayan S, Gorman G, Kalaria R, Ford G, Chinnery P. The minimum prevalence of CADASIL in northeast England. Neurology 2012;78:1025- 1027.
7. Moreton F, Razvi S, Davidson R, Muir K. Changing clinical patterns and increasing prevalence in CADASIL. Acta Neurol Scand 2014;130:197-203.
8. Rutten JW, Dauwerse HG, Gravesteijn G, et al. Archetypal NOTCH3 mutations frequent in public exome: implications for CADASIL. Ann Clin Transl Neurol 2016;3:844-853.
9. Hara K, Shiga A, Fukutake T, et al. Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease. N Eng J Med 2009;360:1729- 1739.
10. Massagué J. TGFβ signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol 2012;13:616-630.
11. Verdura E, Herve D, Scharrer E, et al. Heterozygous HTRA1 mutations are associated with autosomal dominant cerebral small vessel disease. Brain 2015;138:2347-2358.
12. Wu X, Li C, Mao J, et al. Heterozygous HTRA1 missense mutation in CADASIL-like family disease. Braz J Med Biol Res 2018;51:e6632.
13. Fernández-Suárez XM, Schuster MK. Using the ensembl genome server to browse genomic sequence data. Curr Protoc Bioinformatics 2010;Chapter 1:Unit1.15.
14. Landrum MJ, Lee JM, Benson M, et al. ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res 2018;46:D1062-D1067.
15. Stenson PD, Mort M, Ball EV, et al. The Human Gene Mutation Database: towards a comprehensive repository of inherited mutation data for medical research, genetic diagnosis and next-generation sequencing studies. Hum Genet 2017;136:665-677.
16. El-Gebali S, Mistry J, Bateman A, et al. The Pfam protein families database in 2019. Nucleic Acids Res 2019;47:D427-D432.
17. Utku U, Celik Y, Uyguner O, Yüksel-Apak M, Wollnik B. CADASIL syndrome in a large Turkish kindred caused by the R90C mutation in the Notch3 receptor. Eur J Neurol 2002;9:23-28.
18. Uyguner Z, Siva A, Kayserili H, et al. The R110C mutation in Notch3 causes variable clinical features in two Turkish families with CADASIL syndrome. J Neurol Sci 2006;246:123-130.
19. Özgür B, Özgür E, Aylin Y, Oya UZ. CADASIL: Case Report. Türkiye Nöroloji Klinikleri 2014;9:118-122.
20. Ince B, Benbir G, Siva A, et al. Clinical and radiological features in CADASIL and NOTCH3-negative patients: a multicenter study from Turkey. Eur Neurol 2014;72:125-131.
21. Guerreiro RJ, Lohmann E, Kinsella E, et al. Exome sequencing reveals an unexpected genetic cause of disease: NOTCH3 mutation in a Turkish family with Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 2012;33:1008.e17-e23.
22. Dericioglu N, Vural A, Agayeva N, et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) in two siblings with neuropsychiatric symptoms. Psychosomatics 2013;54:594-598.
23. Algahtani H, Shirah B, Alharbi SY, et al. A novel heterozygous variant in exon 19 of notch3 in a saudi family with cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. J Stroke Cerebrovasc Dis 2020;29:104832.
24. Sari US, Kisabay A, Batum M, et al. Cadasil with atypical clinical symptoms, magnetic resonance imaging, and novel mutations: two case reports and a review of the literature. J Mol Neurosci 2019;68:529-538.
25. Beşpinar FU, Beşpinar LZ. Türkiye’de hane halki yapilari ve evlilik pratiklerinde ikili resim: geleneklerin yani sira değişimin yansimalari. Nüfusbilim Dergisi 2017;39:109-149.
26. Xiromerisiou G, Marogianni C, Dadouli K, et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy revisited: Genotype-phenotype correlations of all published cases. Neurol Genet 2020;6:e434.
27. Rutten JW, Van Eijsden BJ, Duering M, et al. The effect of NOTCH3 pathogenic variant position on CADASIL disease severity: NOTCH3 EGFr 1–6 pathogenic variant are associated with a more severe phenotype and lower survival compared with EGFr 7–34 pathogenic variant. Genet Med 2019;21:676-682.
28. Opherk C, Peters N, Herzog J, Luedtke R, Dichgans M. Long-term prognosis and causes of death in CADASIL: a retrospective study in 411 patients. Brain 2004;127:2533-2539.
29. Tuominen S, Juvonen V, Amberla K, et al. Phenotype of a homozygous CADASIL patient in comparison to 9 age-matched heterozygous patients with the same R133C Notch3 mutation. Stroke 2001;32:1767-1774.
30. Tan Q-C, Zhang J-T, Cui R-T, et al. Characteristics of CADASIL in Chinese mainland patients. Neurol India 2014;62:257.
31. Coto E, Menéndez M, Navarro R, García-Castro M, Alvarez V. A new de novo Notch3 mutation causing CADASIL. Eur J Neurol 2006;13:628-631.
32. Kalimo H, Ruchoux MM, Viitanen M, Kalaria RN. CADASIL: a common form of hereditary arteriopathy causing brain infarcts and dementia. Brain Pathol 2002;12:371-384.
33. Testi S, Malerba G, Ferrarini M, et al. Mutational and haplotype map of NOTCH3 in a cohort of Italian patients with cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). J Neurol Sci 2012;319:37-41.
34. Abou Al-Shaar H, Qadi N, Al-Hamed MH, Meyer BF, Bohlega S. Phenotypic comparison of individuals with homozygous or heterozygous mutation of NOTCH3 in a large CADASIL family. J Neurol Sci 2016;367:239-243.
35. Liao Y-C, Hsiao C-T, Fuh J-L, et al. Characterization of CADASIL among the Han Chinese in Taiwan: distinct genotypic and phenotypic profiles. PloS One 2015;10:e0136501.
36. Choi JC, Song SK, Lee JS, Kang S-Y, Kang J-H. Headache among CADASIL patients with R544C mutation: prevalence, characteristics, and associations. Cephalalgia 2014;34:22-28.
37. Mukai M, Mizuta I, Ueda A, et al. A Japanese CADASIL patient with homozygous NOTCH3 p. Arg544Cys mutation confirmed pathologically. J Neurol Sci 2018;394:38-40.
38. Hsiao C-T, Chen Y-C, Liu Y-T, Soong B-W, Lee Y-C. Acute simultaneous multiple lacunar infarcts as the initial presentation of cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. J Chin Med Assoc 2015;78:424-426.
39. Nozaki H, Kato T, Nihonmatsu M, et al. Distinct molecular mechanisms of HTRA1 mutants in manifesting heterozygotes with CARASIL. Neurology 2016;86:1964-1974.

APA	Sevinç Rüstemoğlu B, Samanci B, tepgeç f, Kürtüncü M, Altunoglu U, GÜNDÜZ T, Yeşil G, Avcı Ş, Gürvit H, bilgic b, Toksoy G, ERAKSOY M, Uyguner Z, Hanagasi H (2021). Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları. , 240 - 247. 10.4274/tnd.2021.91298
Chicago	Sevinç Rüstemoğlu Burcu,Samanci Bedia,tepgeç fatih,Kürtüncü Murat,Altunoglu Umut,GÜNDÜZ TUNCAY,Yeşil Gözde,Avcı Şahin,Gürvit Hakan,bilgic basar,Toksoy Güven,ERAKSOY MEFKURE,Uyguner Zehra Oya,Hanagasi Hasmet Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları. (2021): 240 - 247. 10.4274/tnd.2021.91298
MLA	Sevinç Rüstemoğlu Burcu,Samanci Bedia,tepgeç fatih,Kürtüncü Murat,Altunoglu Umut,GÜNDÜZ TUNCAY,Yeşil Gözde,Avcı Şahin,Gürvit Hakan,bilgic basar,Toksoy Güven,ERAKSOY MEFKURE,Uyguner Zehra Oya,Hanagasi Hasmet Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları. , 2021, ss.240 - 247. 10.4274/tnd.2021.91298
AMA	Sevinç Rüstemoğlu B,Samanci B,tepgeç f,Kürtüncü M,Altunoglu U,GÜNDÜZ T,Yeşil G,Avcı Ş,Gürvit H,bilgic b,Toksoy G,ERAKSOY M,Uyguner Z,Hanagasi H Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları. . 2021; 240 - 247. 10.4274/tnd.2021.91298
Vancouver	Sevinç Rüstemoğlu B,Samanci B,tepgeç f,Kürtüncü M,Altunoglu U,GÜNDÜZ T,Yeşil G,Avcı Ş,Gürvit H,bilgic b,Toksoy G,ERAKSOY M,Uyguner Z,Hanagasi H Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları. . 2021; 240 - 247. 10.4274/tnd.2021.91298
IEEE	Sevinç Rüstemoğlu B,Samanci B,tepgeç f,Kürtüncü M,Altunoglu U,GÜNDÜZ T,Yeşil G,Avcı Ş,Gürvit H,bilgic b,Toksoy G,ERAKSOY M,Uyguner Z,Hanagasi H "Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları." , ss.240 - 247, 2021. 10.4274/tnd.2021.91298
ISNAD	Sevinç Rüstemoğlu, Burcu vd. "Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları". (2021), 240-247. https://doi.org/10.4274/tnd.2021.91298

APA	Sevinç Rüstemoğlu B, Samanci B, tepgeç f, Kürtüncü M, Altunoglu U, GÜNDÜZ T, Yeşil G, Avcı Ş, Gürvit H, bilgic b, Toksoy G, ERAKSOY M, Uyguner Z, Hanagasi H (2021). Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları. Türk Nöroloji Dergisi, 27(3), 240 - 247. 10.4274/tnd.2021.91298
Chicago	Sevinç Rüstemoğlu Burcu,Samanci Bedia,tepgeç fatih,Kürtüncü Murat,Altunoglu Umut,GÜNDÜZ TUNCAY,Yeşil Gözde,Avcı Şahin,Gürvit Hakan,bilgic basar,Toksoy Güven,ERAKSOY MEFKURE,Uyguner Zehra Oya,Hanagasi Hasmet Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları. Türk Nöroloji Dergisi 27, no.3 (2021): 240 - 247. 10.4274/tnd.2021.91298
MLA	Sevinç Rüstemoğlu Burcu,Samanci Bedia,tepgeç fatih,Kürtüncü Murat,Altunoglu Umut,GÜNDÜZ TUNCAY,Yeşil Gözde,Avcı Şahin,Gürvit Hakan,bilgic basar,Toksoy Güven,ERAKSOY MEFKURE,Uyguner Zehra Oya,Hanagasi Hasmet Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları. Türk Nöroloji Dergisi, vol.27, no.3, 2021, ss.240 - 247. 10.4274/tnd.2021.91298
AMA	Sevinç Rüstemoğlu B,Samanci B,tepgeç f,Kürtüncü M,Altunoglu U,GÜNDÜZ T,Yeşil G,Avcı Ş,Gürvit H,bilgic b,Toksoy G,ERAKSOY M,Uyguner Z,Hanagasi H Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları. Türk Nöroloji Dergisi. 2021; 27(3): 240 - 247. 10.4274/tnd.2021.91298
Vancouver	Sevinç Rüstemoğlu B,Samanci B,tepgeç f,Kürtüncü M,Altunoglu U,GÜNDÜZ T,Yeşil G,Avcı Ş,Gürvit H,bilgic b,Toksoy G,ERAKSOY M,Uyguner Z,Hanagasi H Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları. Türk Nöroloji Dergisi. 2021; 27(3): 240 - 247. 10.4274/tnd.2021.91298
IEEE	Sevinç Rüstemoğlu B,Samanci B,tepgeç f,Kürtüncü M,Altunoglu U,GÜNDÜZ T,Yeşil G,Avcı Ş,Gürvit H,bilgic b,Toksoy G,ERAKSOY M,Uyguner Z,Hanagasi H "Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları." Türk Nöroloji Dergisi, 27, ss.240 - 247, 2021. 10.4274/tnd.2021.91298
ISNAD	Sevinç Rüstemoğlu, Burcu vd. "Subkortikal Enfarktüslü Serebral Arteriyopati ve Lökoensefalopati Olgularının Klinik ve Moleküler Genetik Bulguları". Türk Nöroloji Dergisi 27/3 (2021), 240-247. https://doi.org/10.4274/tnd.2021.91298