Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım

Kalayci Yigin, Aysel; Alay, Mustafa Tarık; Seven, Mehmet

doi:10.4274/tnd.2020.42402

Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım

Aysel KALAYCI YİĞİN, (İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye)

Mustafa Tarık ALAY, (İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye)

Mehmet SEVEN (İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye)

Türk Nöroloji Dergisi

9 4

Yıl: 2021 Cilt: 27 Sayı: 1 Sayfa Aralığı: 27 - 33 Metin Dili: Türkçe DOI: 10.4274/tnd.2020.42402 İndeks Tarihi: 24-01-2022

Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım

Öz:

Amaç: Bu çalışmada, valproik asit (VPA) veya karbamazepini (CBZ) monoterapi şeklinde kullanan gebelerde bu ilaçların fetal etkilerinin teratolojik bakış açısıyla incelenmesi, bebeklerde meydana gelen anomalilerin tespit edilmesi ve bulguların kontrol grubuyla ve önceki literatür verileriyle karşılaştırılması hedeflenmiştir. Gereç ve Yöntem: Polikliniğimize teratolojik danışma amacıyla 2009-2018 yılları arasında başvuran ve teratolojik danışma raporu düzenlenmiş olan 10.562 gebenin dosyaları retrospektif olarak incelendi. Çalışma grubu, epilepsi tanısıyla izlenen ve gebelik döneminde sadece monoterapi şeklinde VPA veya CBZ kullanan 95 gebeden (VPA: 49, CBZ: 46) oluşturuldu. Kontrol grubu, benzer yaş grubunda olup, herhangi bir kronik hastalığı bulunmayan, değişik sağlık sorunları nedeniyle ilk trimesterde risk artışına yol açması beklenmeyen kısa süreli B risk grubu ilaç kullanan 88 gebeden oluşturuldu. Bulgular: VPA kullanan gebeler ile kontrol grubu arasında majör-minör anomali ve davranış kusuru görülme sıklığı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (sırasıyla; p<0,044, p<0,001 ve p<0,001). CBZ kullanan gebeler ile kontrol grubu arasında minör anomalilerin sıklığı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunurken, majör anomaliler ve davranış kusuru arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı (sırasıyla; p=0,116, p<0,018 ve p<0,116). Gebelikte anti-epileptik tedavi almasına rağmen, iki veya daha fazla nöbet geçiren gebelerde majör ve minör anomali sıklığı kontrol grubuna göre anlamlı olarak fazla saptanırken, davranış kusuru açısından anlamlı bir fark saptanmadı (p>0,05). Sonuç: Epileptik atakların/anti-epileptik tedavinin anomali sıklığını artırması gebelerde önemli bir handikap oluşturmaktadır. Teratolojik danışmada; epileptik hastalarda gebeliğin planlanarak yapılması, özellikle gebeliğin ilk trimesterinde kombine tedaviden sakınılması ve yan etkisi en az olan tek bir ilacın tercih edilmesi, şayet bu tıbben mümkün değilse doz ayarlaması yapılarak en etkili ve en düşük dozda mono/kombine tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

Anahtar Kelime:

Fetal Outcomes of Anti-epileptic Drug Use in Pregnancy: Teratologic Approach

Öz:

Objective: To examine the fetal effects of valproic acid (VPA) and carbamazepine (CBZ) used as monotherapy during pregnancy, to determine the anomalies, and to compare them with a control group and previous literature. Materials and Methods: The data of 10,562 pregnant women who presented to our outpatient clinic between 2009 and 2018 for teratologic consultation were reviewed retrospectively. The study group consisted of 95 pregnant women (VPA: n=49, CBZ: n=46) who were followed up with the diagnosis of epilepsy and who used VPA or CBZ only as monotherapy during pregnancy. The control group was composed of 88 pregnant women in the same age group, who had no chronic disease, were not expected to cause an increased risk in the first trimester, and used short-term risk group B drugs due to different health problems. Results: The difference between the prevalence of major, minor anomalies, and behavioral defects between pregnant women using VPA and the control group was statistically significant (p<0.044, p<0.001, p<0.001, respectively). The frequency of minor anomalies was statistically significant between pregnant women using CBZ and the control group, but there was no statistically significant relationship between major anomalies and behavioral defects (p=0.116, p<0.018, p=0.116, respectively). Despite receiving anti-epileptic treatment during pregnancy, the frequency of major and minor anomalies in pregnant women who had two or more seizures compared to the control group. Conclusion: Increasing the anomaly frequency of both epileptic attacks and anti-epileptic treatment constitutes a severe handicap for pregnant women. In teratologic counseling in patients with epilepsy, especially in the first trimester of pregnancy, combined treatment should be avoided if possible and a single antiepileptic drug with the least adverse effects should be chosen. If this is not medically possible, dose adjustment should be made to the most effective and lowest dose and it is recommended to continue mono/combination therapy.

Anahtar Kelime:

Belge Türü: Makale Makale Türü: Araştırma Makalesi Erişim Türü: Erişime Açık

1. Wilson JG. Mechanisms of teratogenesis. In: Persaud TVN, (ed). Problems of birth defects. Springer, Dordrecht: Berlin;1972.
2. Kinney MO, Morrow J. Epilepsy in pregnancy. BMJ 2016;353:i2880.
3. Leppig KA, Werler MM, Cann CI, Cook CA, Holmes LB. Predictive value of minor anomalies. I. Association with major malformations. J Pediatr 1987;110:531-537.
4. Opitz JM, Gilbert-Barness EF. Congenital anomalies: Malformation syndromes. In: Gilbert-Barness EG, ed. Potter’s pathology of the fetus and infant. St. Louis:Mosby;1997:323-346.
5. Tomson T, Battino D. Teratogenic effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2012;11:803-813.
6. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med 2001;344:1132-1138.
7. Betts T, Fox C. Proactive pre-conception counselling for women with epilepsy-is it effective? Seizure 1999;8:322-327.
8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update on overall prevalence of major birth defects-Atlanta. Georgia, 1978-2005. JAMA 2008;299:756-758.
9. Artama M, Auvinen A, Raudaskoski T, Isojärvi I, Isojärvi J. Antiepileptic drug use of women with epilepsy and congenital malformations in offspring. Neurology 2005;64:1874-1888.
10. Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res 2008;81:1-13.
11. Mohd Yunos H, Green A. Fetal valproate syndrome: the Irish experience. Ir J Med Sci 2018;187:965-968.
12. Di Liberti JH, Farndon PA, Dennis NR, Curry CJ. The fetal valproate syndrome. Am J Med Genet 1984;19:473-481.
13. Jones KL, Lacro RV, Johnson KA, Adams J. Pattern of malformations in the children of women treated with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1989;320:1661-1666.
14. Nadebaum C, Anderson V, Vajda F, et al. The Australian brain and cognition and antiepileptic drugs study: IQ in school-aged children exposed to sodium valproate and polytherapy. J Int Neuropsychol Soc 2011;17:133-142.
15. Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database Syst Rev 2001;CD001056
16. Wang H, De Steur H, Chen G, et al. Effectiveness of folic acid fortified flour for prevention of neural tube defects in a high risk region. Nutrients 2016;8:152.
17. Elsinga J, de Jong-Potjer LC, van der Pal-de Bruin KM, et al. The effect of preconception counselling on lifestyle and other behaviour before and during pregnancy. Womens Health Issues 2008;18(Suppl 6):S117-S125.
18. Morrow J, Russell A, Guthrie E, et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:193-198.
19. Wyszynski DF, Nambisan M, Surve T, et al. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy. Neurology 2005;64:961-965.
20. Vajda FJ, O’brien TJ, Hitchcock A, et al. Critical relationship between sodium valproate dose and human teratogenicity: results of the Australian register of anti-epileptic drugs in pregnancy. J Clin Neurosci 2004;11:854- 858.
21. Pennell PB. Antiepileptic drugs during pregnancy: What is known and which AEDs seem to be safest? Epilepsia 2008;49(Suppl 9):43-55.
22. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Dose-dependent teratogenicity of valproate in mono- and polytherapy: an observational study. Neurology 2015;85:866-872.
23. Veiby G, Daltveit AK, Engelsen BA, Gilhus NE. Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy. J Neurol 2014;261:579-588.
24. Campbell E, Kennedy F, Russell A, et al. Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in pregnancy: updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85:1029-1034.
25. Jentink J, Loane MA, Dolk H, et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med 2010;362:2185-2193.
26. Gao XY, Gao PM, Wu SG, et al. Risk factors for congenital anal atresia. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2016;18:541-544.
27. Ornoy A. Valproic acid in pregnancy: How much are we endangering the embryo and fetus? Reprod Toxicol 2009:28:1-10.
28. Matlow J, Koren G. Is carbamazepine safe to take during pregnancy? Can Fam Physician 2012;58:163-164.
29. Källén K. Multiple malformations and maternal smoking. Paediatr Perinat Epidemiol 2000;14:227-233.
30. Kelsey JL, Dwyer T, Holford TR, Bracken MB. Maternal smoking and congenital malformations: an epidemiological study. J Epidemiol Community Health 1978;32:102-107.
31. Denny L, Coles S, Blitz R. Fetal alcohol syndrome and fetal alcohol spectrum disorders. Am Fam Physician 2017;96:515-522.

APA	Kalayci Yigin A, Alay M, Seven M (2021). Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım. , 27 - 33. 10.4274/tnd.2020.42402
Chicago	Kalayci Yigin Aysel,Alay Mustafa Tarık,Seven Mehmet Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım. (2021): 27 - 33. 10.4274/tnd.2020.42402
MLA	Kalayci Yigin Aysel,Alay Mustafa Tarık,Seven Mehmet Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım. , 2021, ss.27 - 33. 10.4274/tnd.2020.42402
AMA	Kalayci Yigin A,Alay M,Seven M Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım. . 2021; 27 - 33. 10.4274/tnd.2020.42402
Vancouver	Kalayci Yigin A,Alay M,Seven M Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım. . 2021; 27 - 33. 10.4274/tnd.2020.42402
IEEE	Kalayci Yigin A,Alay M,Seven M "Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım." , ss.27 - 33, 2021. 10.4274/tnd.2020.42402
ISNAD	Kalayci Yigin, Aysel vd. "Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım". (2021), 27-33. https://doi.org/10.4274/tnd.2020.42402

APA	Kalayci Yigin A, Alay M, Seven M (2021). Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım. Türk Nöroloji Dergisi, 27(1), 27 - 33. 10.4274/tnd.2020.42402
Chicago	Kalayci Yigin Aysel,Alay Mustafa Tarık,Seven Mehmet Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım. Türk Nöroloji Dergisi 27, no.1 (2021): 27 - 33. 10.4274/tnd.2020.42402
MLA	Kalayci Yigin Aysel,Alay Mustafa Tarık,Seven Mehmet Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım. Türk Nöroloji Dergisi, vol.27, no.1, 2021, ss.27 - 33. 10.4274/tnd.2020.42402
AMA	Kalayci Yigin A,Alay M,Seven M Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım. Türk Nöroloji Dergisi. 2021; 27(1): 27 - 33. 10.4274/tnd.2020.42402
Vancouver	Kalayci Yigin A,Alay M,Seven M Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım. Türk Nöroloji Dergisi. 2021; 27(1): 27 - 33. 10.4274/tnd.2020.42402
IEEE	Kalayci Yigin A,Alay M,Seven M "Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım." Türk Nöroloji Dergisi, 27, ss.27 - 33, 2021. 10.4274/tnd.2020.42402
ISNAD	Kalayci Yigin, Aysel vd. "Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları: Teratolojik Yaklaşım". Türk Nöroloji Dergisi 27/1 (2021), 27-33. https://doi.org/10.4274/tnd.2020.42402