B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması

AKDOĞAN, Ebru Demet; DORUKER TURGUT, Pemra

B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması

Yürütücü

Ebru Demet AKDOĞAN (Kadir Has Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, İstanbul, Türkiye)

Araştırmacı(lar)

Pemra DORUKER TURGUT (Boğaziçi Üniversitesi, Polimer Araştırma Merkezi, İstanbul, Türkiye)

3 1

Proje Grubu: MAG Sayfa Sayısı: 63 Proje No: 213M544 Proje Bitiş Tarihi: 01.10.2016 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 27-11-2019

B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması

Öz:

Önemli bir hücre zarı proteini olan ?2-adrenerjik reseptörü (kısaca ?2-AR), G protein bağlantılı reseptör (GPCR) üstfamilyasından olup, farklı sinyal aktarım yollarında başlangıç konumundadır. Lipid hücre zarı içine gömülü yedi sarmal ve, hücre içi ve dışına bakan loop bölgelerden oluşan tersiyer yapısı, reseptörde sinyal başlatımı için gerekli konformasyonel esnekliği sağlamaktadır. İnsana ait ?2-AR?ın üç boyutlu yapısı 2007?den bu yana bir çok defa hem aktif, hem de inaktif hallerindeyken ortaya çıkartılmış olmasına rağmen, konformasyonel çeşitliliği gösteren ara yapılar ve allosterik mekanizma tam olarak çözülememiştir. Diğer tarafta, hücre içine bakan ve proteinin dinamik karakterini önemli ölçüde etkileyen 32 rezidülük bir loop bölgesi olan ICL3 hiç bir deneysel ve simülasyon çalışmasında dikkate alınmamıştır. Bu çalışmanın en temel hedefi, hücre içi ve hücre dışına bakan bölgeler arasındaki allosterik etkileşimi bu son derece önemli ICL3 bölgesiyle beraber ortaya çıkartmak ve aktif/inaktif geçişlerdeki ara halleri belirleyerek ilaç tarama çalışmalarında daha etkin olacak reseptör yapıları belirlemektir. Onaylanan Bütçe: Bu projede toplam 4 mikrosaniyeyi bulan 9 farklı Moleküler Dinamik simülasyonu (NAMD) gerçekleştirilmiştir. Bunun sonucunda, ICL3 bölgesinin reseptörün alt kısmında kapalı olduğu inaktif yapının son derece kararlı olduğu, bunun da ICL3 ile beşinci ve altıncı transmembran heliksler (TM5 ve TM6) arasındaki çok sayıda hidrojen bağı sayesinde gerçekleştiği ortaya çıkartılmıştır. Bunun yanı sıra, reseptörün hücre dışına yakın olan ligant bağlama bölgesinde yer alan çok sayıda kritik rezidüler arasına belirli derecelerde uzaklık kısıtlamaları getirilmiştir. Bu kısıtlamaların, reseptörün ICL3?ü de içine alan hücre içine bakan alt bölgesini ciddi biçimde etkilediği, bunun da allosterik etkileşimler sonucunda gerçekleştiği görülmüştür. 4 mikrosaniye gibi bir veri kaynağı kullanılarak, sadece ligant bağlama bölgesindeki rezidülere göre yapılan bir kümeleme yöntemiyle, reseptörün birbirinden çok farklı konformasyonları elde edilmiştir. Elde edilen her konformasyon, ligant bağlama bölgesi için değişik ara halleri temsil etmektedir. Küçük çapta bir veri bankası kullanılarak yapılan taramalar sonucunda, konformasyonlardan bazılarının bilinen kristal yapılardan çok daha seçici olduğu gösterilmiştir.

Anahtar Kelime: Moleküler Dinamik simülasyonu allosterik mekanizma GPCR B2-adrenerjik reseptörü ICL3 loop bölgesi

Konular: Mühendislik, Biyotıp

Erişim Türü: Erişime Açık

Azzi, M. Charest, P.G., Angers, S., Rousseau, G., Kohout, T., Bouvier, M., Piñeyro, G. 2003. “Beta-arrestin-mediated activation of MAPK by inverse agonists reveals distinct active conformations for G-protein- coupled receptors”, Proc Natl Acad Sci USA, 100, 11406–11.
Conformational Transitions of ß2-AR using Targeted Coarse-grained Simulations (Bildiri - Ulusal Bildiri - Poster Sunum)
Baker, J.G. Hall, I.P., Hill, S.J. 2003. “Agonist and inverse agonist actions of b- blockers at the human b2-adrenoceptor provide evidence for agonist- directed signaling”, Mol Pharmacol, 64, 1357–69.
Constrained MD to Investigate the Allosteric Mechanism of Human ß2-adrenergic Receptor (ß2-AR) (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Poster Sunum)
Bhattacharya, S., Vaidehi, N. 2014. “Differences in Allosteric Communication Pipelines in the Inactive and Active States of a GPCR”, Biophys J., 107, 422-34.
Constrained MD to Investigate the Allosteric Mechanism of Human ß2-adrenergic Receptor (ß2-AR) (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Poster Sunum)
Bhattacharya, S., Salomon-Ferrer, R., Lee, S., Vaidehi, N. 2016. “Conserved Mechanism of Conformational Stability and Dynamics in G-Protein-Coupled Receptors”, J. Chem. Theory Comput, 12(11), 5575–84.
Discovery of High-Affinity Ligands for ß2-adrenergic receptor (ß2AR) via Pharmacophore- Based High Throughput Virtual Screening and Docking (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Sözlü Sunum)
Bock, A., Bermudez, M., Krebs, F., Matera, C., Chirinda, B., Sydow, D., Dallanoce, C., Holzgrabe, U., De Amici, M., Lohse, M.J., Wolber, G., Mohr, K. 2016. “Ligand Binding Ensembles Determine Graded Agonist Efficacies at a G Protein-Coupled Receptor”, J Biol Chem, 291(31), 16375-89.
INVESTIGATION OF ALLOSTERIC COUPLING IN BETA-2 ADRENERGIC RECEPTOR THROUGH MOLECULAR DYNAMICS SIMULATIONS (Tez (Araştırmacı Yetiştirilmesi) - Yüksek Lisans Tezi)
Bokoch, M.P., Zou, Y., Rasmussen, S.G., Liu, C.W., Nygaard, R., Rosenbaum, D.M., Fung, J.J., Choi, H., Thian, F.S., Kobilka, T.S., Puglisi, J.D., Weis, W.I., Pardo, L., Prosser, R.S., Mueller, L., Kobilka, BK. 2010. “Ligand-specific regulation of the extracellular surface of a G-protein-coupled receptor”, Nature, 463, 108–12.
Investigation of allosteric coupling in human beta(2)-adrenergic receptor in the presence of intracellular loop 3 (Makale - İndeskli Makale)
Chennubhotla, C., Bahar, I. 2007. “Signal Propagation in Proteins and Relation to Equilibrium Fluctuations”, PLOS Comp. Biol, 3, 1716-26.
CONFORMATIONAL TRANSITIONS OF PROTEINS USING MULTI-SCALE MODELING APPROACHES (Tez (Araştırmacı Yetiştirilmesi) - Doktora Tezi)
Cherezov, V., Rosenbaum, D.M., Hanson, M.A., Rasmussen, S.G., Thian, F.S., Kobilka, T.S., Choi, H.J., Kuhn, P., Weis, W.I., Kobilka, B.K., Steven, R.C. 2007. “High-resolution crystal structure of an engineered human beta2-adrenergic G protein-coupled receptor”, Science, 318, 1258-65.
CONFORMATIONAL TRANSITIONS OF PROTEINS USING MULTI-SCALE MODELING APPROACHES (Tez (Araştırmacı Yetiştirilmesi) - Doktora Tezi)
Cornell, W.D., Cieplak, P., Bayly, C.I., Gould, I.R., Merz, K.M., Ferguson, D.M., Spellmeyer, D.C., Fox, T., Caldwell, J.W., Kollman, P.A. 1995. “A Second Generation Force Field for the Simulation of Proteins, Nucleic Acids, and Organic Molecules”, J Am Chem Soc, 117(19), 5179-97.
DeVree, B.T., Mahoney. J.P., Vélez-Ruiz. G.A., Rasmussen, S.G., Kuszak, A.J., Edwald, E., Fung, J.J., Manglik, A., Masureel, M., Du, Y., Matt, R.A., Pardon, E., Steyaert, J., Kobilka, B.K., Sunahara, R.K. 2016. “Allosteric coupling from G protein to the agonist- binding pocket in GPCRs”, Nature, 535(7610), 182-6.
Dijkstra, E.W. 1959. “A note on two problems in connection with graphs”, Numerical Mathematics, 1, 269–271.
Dror, R.O., Arlow, D.H., Maragakis, P., Mildorf, T.J., Pan, A.C., Xu, H., Borhani, D.W., Shaw, D.E. 2011. “Activation mechanism of the β2-adrenergic receptor”, PNAS, 108, 18684–9.
Eddy, M.T., Didenko, T., Stevens, R.C., Wuthrich, K. 2016. “β2-Adrenergic Receptor Conformational Response to Fusion Protein in the Third Intracellular Loop”, Structure, 24, 1-8.
Elling, C.E., Frimurer, T.M., Gerlach, L.O., Jorgensen, R., Holst, B., Schwartz, T.W. 2006. “Metal ion site engineering indicates a global toggle switch model for seven-transmembrane receptor activation”, J Biol Chem, 281, 17337–46.
Elling, C.E., Thirstrup, K., Holst, B., Schwartz, T.W. 1999. “Conversion of agonist site to metal-ion chelator site in the beta(2)-adrenergic receptor”, Proc Natl Acad Sci USA, 96, 12322–7.
Feig, M., MacKerell, A.D., Brooks, C.L. 2003. “Force field influence on the observation of pi- helical protein structures in molecular dynamics simulations”, J Phys Chem B, 107, 2831– 36.
Foloppe, N., Mackerell, A.D. 2000. “All-Atom Empirical Force Field for Nucleic Acids: I. Parameter Optimization Based on Small Molecule and Condensed Phase Macromolecular Target Data”, J of Comput Chem, 21(2), 86-104.
Friesner, R.A., Banks, J.L., Murphy, R.B., Halgren, T.A., Klicic, J.J., Mainz, D.T., Repasky, M.P., Knoll, E.H., Shelley, M., Perry, J.K., Shaw, D.E., Francis, P., Shenkin, P.S. 2004. “Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy”, 47(7), 1739-49.
Gatica, E.A., Cavasotto, C.N. 2012. “Ligand and Decoy Sets for Docking to G Protein- Coupled Receptors, Chem Inf Model, 52, 1–6.
Gesty-Palmer, D. Chen, M., Reiter, E., Ahn, S., Nelson, C.D., Wang, S., Eckhardt, A.E., Cowan, C.L., Spurney, R.F., Luttrell, L.M., Lefkowitz, R.J. 2006. “Distinct beta-arrestin- and G protein-dependent pathways for parathyroid hormone receptor-stimulated ERK1/2 activation”, J Biol Chem, 281, 10856–64.
Gohlke, H., Hendlich, M., Klebe, G. 2000. “Knowledge-based scoring-function to predict protein-ligand interactions”, J Mol Biol, 295, 337-56.
Gouldson, P.R,, Winn, P.J., Reynolds, C.A. 1995. “A molecular dynamics approach to receptor mapping: application to the 5HT3 and beta 2-adrenergic receptors”, J Med Chem, 38, 4080–6.
Gullingsrud, J.R., Braun, R., Schulten, K. 1999. “Reconstructing Potentials of Mean Force through Time Series Analysis of Steered Molecular Dynamics Simulations”, Journal Of Computational Physics, 151(1), 190-211.
Hanson, M.A., Cherezov, V., Griffith, M.T., Roth, C.B., Jaakola, V.P., Chien, E.Y., Velasquez, J., Kuhn, P., Stevens, RC. 2008. “A specific cholesterol binding site is established by the 2.8 A structure of the human beta2-adrenergic receptor”, Structure, 16(6), 897-905.
Heringa, J., Argos, P. 1991. “Side-chain clusters in protein structures and their role in protein folding”, J of Mol Biol, 220, 151-71.
Humphrey, W., Dalke, A., Schulten, K. 1996. “VMD - Visual Molecular Dynamics”, J Mol Graph, 14, 33–8.
Jones, G., Willett, P., Glen, R.C. Leach, A.R., Taylor, R. 1997. “Development and Validation of a Genetic Algorithm for Flexible Docking” J Mol Biol, 267, 727-48.
Jorgensen, W.L., Chandrasekhar, J., Madura, J.D., Impey, R.W., Klein, M.L. 1983. “Comparison of simple potential functions for simulating liquid water”, J Chem Phys, 79, 926–35.
Kahsai, A.W., Xiao, K., Rajagopal, S., Ahn, S., Shukla, A.K., Sun, J., Oas, T.G., Lefkowitz, R.G. 2011. “Multiple ligand-specific conformations of the β2-adrenergic receptor”, Nat Chem Biol., 7(10), 692–700.
Katritch, V., Reynolds, K.A., Cherezov, V., Hanson, M.A., Roth, C.B., Yeager, M., Abagyan, R. 2009. “Analysis of Full and Partial Agonists Binding to Beta2-adrenergic Receptor Suggests a Role of Transmembrane Helix V in Agonist-Specific Conformational Changes”, J. Mol. Recognit., 22, 307-18.
Kenakin, T. 2007. “Collateral efficacy in drug discovery: taking advantage of the good (allosteric) nature of 7TM receptors”, Trends Pharmacol. Sci., 28, 407–15.
Kim, T.H., Chung, K.Y., Manglik, A., Hansen, A.L., Dror, R.O., Mildorf, T.J., Shaw, D.E., Kobilka, B.K., Prosser, R.S. 2013. “The Role of Ligands on the Equilibria Between Functional States of a G Protein-Coupled Receptor”, J Am Chem Soc, 135, 9465-74.
Kolb, P., Rosenbaum, D.M., Irwin, J.J., Fung, J.J., Kobilka, B.K., Shoichet, B.K. 2009. “Structure-based Discovery of Beta2-adrenergic Receptor Ligands”, PNAS, 106, 6843–48.
Kurkcuoglu, O., Turgut, O.T., Cansu, S., Jernigan, R.L., Doruker, P. 2009. “Focused functional dynamics of supramolecules by use of a mixed-resolution elastic network model”, Biophys J, 97(4), 1178-287.
Lefkowitz, R.J. Shenoy, S.K. 2005. “Transduction of receptor signals by b-arrestins”, Science, 308, 512–17.
Liapakis, G., Ballesteros, J.A., Papachristou, S., Chan, W.C,. Chen, X., Javitch, J.A. 2000. “The forgotten serine. A critical role for Ser-2035.42 in ligand binding to and activation of the beta 2-adrenergic receptor”, J Biol Chem, 275, 37779–88.
Liu, J.J., Horst, R., Katritch, V., Stevens, R.C., Wüthrich, K. “Biased Signaling Pathways in β2-adrenergic Receptor Characterized by 19F-NMR”. 2012. Science, 335, 1106–10.
Luttrell, L.M. 2005. “Composition and function of G protein-coupled receptor signalsomes controlling mitogen-activated protein kinase activity”, J Mol Neurosci, 26, 253–63.
Mackerell, A.D., Bashford, D., Bellott. M., Dunbrack. R.L., Evanseck, J.D., Field, M.J., Fischer, S., Gao, J., Guo, H., Ha, S., Joseph, D., Kuchnir, L., Kuczera, K., Lau, F.T.K., Mattos, C., Michnick, S., Ngo, T., Nguyen, D.T., Prodhom, B., Roux, B., Schlenkrich, M., Smith, J., Stote, R., Straub, J., Watanabe, M., Wiorkiewicz-Kuczera, J., Yin, D., Karplus, M. 1992. “Self-consistent parameterization of biomolecules for molecular modeling and condensed phase simulations”, Faseb Journal, 6(1), A143–A143.
Mackerell, A.D., Bashford, D., Bellott, M., Dunbrack, R.L., Evanseck, J.D., Field, M.J., Fischer, S., Gao, J., Guo, H., Ha, S., Joseph, D., Kuchnir, L., Kuczera, K., Lau, F.T.K., Mattos, C., Michnick, S., Ngo, T., Nguyen, D.T., Prodhom, B., Roux, B., Schlenkrich, M., Smith, J., Stote, R., Straub, J., Watanabe, M., Wiorkiewicz-Kuczera, J., Yin, D., Karplus, M. 1998. “All-atom empirical potential for molecular modeling and dynamics studies of proteins”, J Phys Chem B, 102, 3586–616.Morris, G.M., Huey, R., Lindstrom, W., Sanner, M.F., Belew, R.K., Goodsell, D.S., Olson, A.J. 2009. “AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility”, J Comput Chem, 30, 2785-91.
Narayanan, E., John, B., Mirkovic, N., Fiser, A., Ilyin, V.A., Pieper, U., Stuart, A.C., Marti- Renom, M.A., Madhusudhan, M.S., Yerkovich, B., Sali, A. 2003. “Tools for comparative protein structure modeling and analysis”, Nucleic Acids Res, 31, 3375–80.
Niesen, M.J., Bhattacharya, S., Vaidehi, N. 2011. “The Role of Conformational Ensembles in Ligand Recognition in G-Protein Coupled Receptors”, J Am Chem Soc, 133, 13197-204. Okuda, A., Matsumoto, O., Akaji, M., Taga, T., Ohkudo, T., Kobayashi, Y. 2002. “Solution structure of intracellular signal-transducing peptide derived from human β-adrenergic receptor”, Biochem Biophys Res Commun. 291, 1297-1301.
Okuno, Y., Yang, J., Taneishi, K., Yabuuchi, H., Tsujimoto, G. 2006. “GLIDA: GPCR-ligand database for chemical genomic drug discovery”, Nucleic Acids Res, 34, D673-7.
Ozcan, O., Uyar, A., Doruker, P., Akten, E.D., 2013. “Effect of intracellular loop 3 on intrinsic dynamics of human β2 adrenergic receptor”. BMC Struct Biol, 13(29), 1-16.
Phillips, J.C., Braun, R., Wang, W., Gumbart, J., Tajkhorshid, E., Villa, E., Chipot, C., Skeel, R.D., Kale, L., Schulten, K.J. 2005. “Scalable Molecular Dynamics with NAMD”, J of Comput Chem, 26(16), 1781-1802.
Rasmussen, S.G., Choi, H.J., Rosenbaum, D.M., Kobilka, T.S., Thian, F.S., Edwards, P.C., Burghammer, M., Ratnala, V.R., Sanishvili, R., Fischetti, R.F., Schertler, G.F., Weis, W.I., Kobilka, B.K. 2007. “Crystal structure of the human beta2 adrenergic G-protein- coupled receptor”, Nature, 450, 383-7.
Rasmussen, S.G., DeVree, B.T., Zou, Y., Kruse, A.C., Chung, K.Y., Kobilka, T.S., Thian, F.S., Chae, P.S., Pardon, E., Calinski, D., Mathiesen, J.M., Shah, S.T., Lyons, J.A., Caffrey, M., Gellman, S.H., Steyaert, J., Skiniotis, G., Weis, W.I., Sunahara, R.K., Kobilka, B.K. 2011. “Crystal structure of the beta2 adrenergic receptor-Gs protein complex”, Nature, 477, 549-55
Rasmussen, S.G., Choi, H.J., Fung, J.J., Pardon, E., Casarosa, P., Chae, P.S., DeVree, B.T., Rosenbaum, D.M., Thian, F.S., Kobilka, T.S., Schnapp, A., Konetzki, I., Sunahara, R.K., Gellman, S.H., Pautsch, A., Steyaert, J., Weis, W.I., Kobilka, B.K. 2011. “Structure of a nanobody-stabilized active state of the beta2 adrenoceptor”, Nature, 469, 175-80.
Reynolds, K.A., Katritch, V., Abagyan, R. 2009. “Identifying Conformational Changes of the Beta2 Adrenoceptor that Enable Accurate Prediction of Ligand/Receptor Interactions and Screening for GPCR Modulators”, J. Comput. Aided Mol. Des., 23, 273-88.
Sabio, M., Jones, K., Topiol, S. 2008. “Use of the X-ray Structure of the Beta2-adrenergic Receptor for Drug Discovery. Part 2: Identification of Active Compounds”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, 5391–95.
Samama, P., Pei, G., Costa, T., Cotecchia, S., Lefkowitz, R.J. 1994. “Negative antagonists promote an inactive conformation of the beta2-adrenergic receptor”, Mol Pharm, 45, 390-4.
Sato, T., Kobayashi, H., Nagao, T., Kurose, H. 1999. “Ser203 as well as Ser204 and Ser207 in fifth transmembrane domain of the human beta2-adrenoceptor contributes to agonist binding and receptor activation”, Br J Pharmacol,128, 272–4.
Shih, Y.K., Parthasarathy, S. 2012. “A single source k-shortest paths algorithm to infer regulatory pathways in a gene network”, Bioinformatics; 28 ISMB, i49–i58.
Terrillon, S., Bouvier, M. 2004. “Receptor activity-independent recruitment of b-arrestin reveals specific signaling modes”, EMBO J. 23, 3950–61.
The PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.7.4 Schrödinger, LLC. Topiol, S., Sabio, M. 2008. “Use of the X-ray Structure of the Beta2-adrenergic Receptor for Drug Discovery”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 18,1598-602.
Violin, J.D., Lefkowitz, R.J. 2007. “β-Arrestin-biased ligands at seven-transmembrane receptors”, Trends in Pharmacological Sciences, 28(8), 416-22.
Wacker, D., Fenalti, G., Brown, M.A., Katritch, V., Abagyan, R., Cherezov, V., Stevens, RC. 2010. “Conserved binding mode of human beta2 adrenergic receptor inverse agonists and antagonist revealed by X-ray crystallography”, J Am Chem Soc, 132(33), 11443-5.
Wei, H., Ahn, S., Shenoy, S.K., Karnik, S.S., Hunyady, L., Luttrell, L.M., Lefkowitz, R.J. 2003. “Independent beta-arrestin 2 and G-protein-mediated pathways for angiotensin II activation of extracellular signal regulated kinases 1 and 2”, Proc Natl Acad Sci USA, 100, 10782–7.
Weiss, D. R., Ahn, S., Sassano, M. F., Kleist, A., Zhu, X., Strachan, R. 2013. “Conformation guides molecular efficacy in docking screens of activated beta- 2 adrenergic G protein coupled receptor”, ACS Chem. Biol., 8, 1018–26.
West, G.M., Chien, E.Y., Katritch, V., Gatchalian, J., Chalmers, M.J., Stevens, R.C., Griffin, P.R. 2011. “Ligand-dependent perturbation of the conformational ensemble for the GPCR β2 adrenergic receptor revealed by HDX”, Structure. 19(10), 1424-32.
Wieland, K., Zuurmond, H.M., Krasel, C., Ijzerman, A.P., Lohse, M.J. 1996. “Involvement of Asn-293 in stereospecific agonist recognition and in activation of the beta 2-adrenergic receptor”, Proc Natl Acad Sci USA, 93, 9276–81.
Yen, J.Y. 1971. “Finding the k shortest loopless paths in a network”, Management Science, 17, 712-16.
Zocher, M., Zhang, C., Rasmussen, S.G.F., Kobilka, B.K., Müller, D.J. 2012. “Cholesterol Increases Kinetic, Energetic, and Mechanical Stability of the Human Beta2-adrenergic Receptor”, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A ., E3463-E3472.
Koroglu, A., Akten, E.D. 2015. “Transmembrane helix 6 observed at the interface of β2AR homodimers in blind docking studies”, 33(7), 1503-1515.

APA	AKDOĞAN E, DORUKER TURGUT P (2016). B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması. , 1 - 63.
Chicago	AKDOĞAN Ebru Demet,DORUKER TURGUT Pemra B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması. (2016): 1 - 63.
MLA	AKDOĞAN Ebru Demet,DORUKER TURGUT Pemra B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması. , 2016, ss.1 - 63.
AMA	AKDOĞAN E,DORUKER TURGUT P B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması. . 2016; 1 - 63.
Vancouver	AKDOĞAN E,DORUKER TURGUT P B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması. . 2016; 1 - 63.
IEEE	AKDOĞAN E,DORUKER TURGUT P "B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması." , ss.1 - 63, 2016.
ISNAD	AKDOĞAN, Ebru Demet - DORUKER TURGUT, Pemra. "B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması". (2016), 1-63.

APA	AKDOĞAN E, DORUKER TURGUT P (2016). B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması. , 1 - 63.
Chicago	AKDOĞAN Ebru Demet,DORUKER TURGUT Pemra B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması. (2016): 1 - 63.
MLA	AKDOĞAN Ebru Demet,DORUKER TURGUT Pemra B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması. , 2016, ss.1 - 63.
AMA	AKDOĞAN E,DORUKER TURGUT P B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması. . 2016; 1 - 63.
Vancouver	AKDOĞAN E,DORUKER TURGUT P B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması. . 2016; 1 - 63.
IEEE	AKDOĞAN E,DORUKER TURGUT P "B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması." , ss.1 - 63, 2016.
ISNAD	AKDOĞAN, Ebru Demet - DORUKER TURGUT, Pemra. "B2 Adrenerjik Reseptöründe Aktif Ve İnaktif Hallere Geçişlerdeki Allosterik Mekanizmanın Araştırılması Ve İlaç Tasarım Çalışmalarında Uygulaması". (2016), 1-63.