NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri

90 14

Proje Grubu: KBAG Sayfa Sayısı: 39 Proje No: 114Z867 Proje Bitiş Tarihi: 01.11.2018 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 15-01-2020

NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri

Öz:
Bu projenin amacı glutamat ve glisin nörotransmitterleri ile aktive olan tetramerik yapıdaki, ligant kapılı iyon kanalı ailesinin bir üyesi olan NMDA (N-metil-D-Aspartat) tipi glutamat reseptör iyon kanalının, iyon iletimine kapalı ve açık hallerinin hesaplamalı metotlar ile karakterize edilmesi üzerinedir. Projede bilgisayar bazlı sayısal metotlar kullanılarak reseptörde ligant bağlanması sonucu gerçeklesen lokal ve global hareketler hakkında bilgi elde edilmiştir. Projenin ilk basamağında NMDA reseptörünün yeni çözümlenmiş olan iki X- Ray yapısı baz alınıp, homoloji modellemesi yöntemi kullanılarak insan tipi NMDA modeli elde edilmiştir. Daha sonrasında proteinin dominant hareketlerini belirlemek icin normal mod analizini kullanılmıştır. Proteinler dinamik bir sistem olduğundan sayısal benzetim yöntemi olan moleküler dinamik metoduyla ligand-olmayan ve ligand-bağlı iki sistem simüle edilmiştir. 1300 nanosaniye koşturulan sistemlerde ligand bağlandığı bölgede kapanmaya sebep olurken, bu hareketin bağlayıcılar tarafından iyon kanalına iletildiği gözlemlenmiştir. Bu simülasyonların sonucunda gözlemlediğimiz bir diğer etki ise, ligant bağlandığı bölgeyi daha stabil hala getirerek reseptörün diğer bölgeleri ile etkileşimleri artırmaktadır.
Anahtar Kelime: protein yapı modellemesi normal mod analizi moleküler dinamik simülasyonu GluR reseptörleri

Konular: Kimya, Tıbbi Genetik ve Kalıtım Biyokimya ve Moleküler Biyoloji
Erişim Türü: Erişime Açık
  • Allen, W. J., Lemkul, J. A. & Bevan, D. R. 2009. "GridMAT-MD: a grid-based membrane analysis tool for use with molecular dynamics", J Comput Chem, 30, 1952-8.
  • The neural gamma(2)alpha(1)beta(2)alpha(1)beta(2) gamma amino butyric acid ion channel receptor: structural analysis of the effects of the ivermectin molecule and disulfide bridges (Makale - İndeksli Makale)
  • Ayan, M. & Essiz, S. 2018. "The neural gamma2alpha1beta2alpha1beta2 gamma amino butyric acid ion channel receptor: structural analysis of the effects of the ivermectin molecule and disulfide bridges", J Mol Model, 24, 206.
  • Structural Study of an Ionotropic Channel Protein, GABA Type A Receptor (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Sözlü Sunum)
  • Case, D. A., Cheatham, T. E., 3rd, Darden, T., Gohlke, H., Luo, R., Merz, K. M., Jr., Onufriev, A., Simmerling, C., Wang, B. & Woods, R. J. 2005. "The Amber biomolecular simulation programs", J Comput Chem, 26, 1668-88.
  • Functional Modes of GluNR12 GluNR2A2 NMDA type Receptors (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Sözlü Sunum)
  • Choi, Y. B. & Lipton, S. A. 1999. "Identification and mechanism of action of two histidine residues underlying high-affinity Zn2+ inhibition of the NMDA receptor", Neuron, 23, 171-80.
  • Functional Modes of Ligand Gated Synapse Receptors (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Poster Sunum)
  • Dravid, S. M., Burger, P. B., Prakash, A., Geballe, M. T., Yadav, R., Le, P., Vellano, K., Snyder, J. P. & Traynelis, S. F. 2010. "Structural determinants of D-cycloserine efficacy at the NR1/NR2C NMDA receptors", J Neurosci, 30, 2741-54.
  • Functional Modes of GluNR12 GluNR2A2 NMDA type Receptors. (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Poster Sunum)
  • Dutta, A., Shrivastava, I. H., Sukumaran, M., Greger, I. H. & Bahar, I. 2012. "Comparative dynamics of NMDA- and AMPA-glutamate receptor N-terminal domains", Structure, 20, 1838- 49.
  • GluNR1-GluNR2B NMDA Reseptör Yapısının Modellenmesi (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Poster Sunum)
  • Dutta, A., Krieger, J., Lee, J. Y., Garcia-Nafria, J., Greger, I. H. & Bahar, I. 2015. "Cooperative Dynamics of Intact AMPA and NMDA Glutamate Receptors: Similarities and Subfamily-Specific Differences", Structure, 23, 1692-1704.
  • Functional Modes of GluNR12 GluNR2A2 NMDA type Receptors. (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Poster Sunum)
  • Feller, S. E. & MacKerell, A. D. 2000. "An Improved Empirical Potential Energy Function for Molecular Simulations of Phospholipids", The Journal of Physical Chemistry B, 104, 7510- 7515.
  • HOMOLOGY MODELING AND NORMAL MODE ANALYSIS OF HUMAN NR1-NR2A NMDA TYPE RECEPTORS (Tez (Araştırmacı Yetiştirilmesi) - Yüksek Lisans Tezi)
  • Fiser, A. & Sali, A. 2003. "Modeller: generation and refinement of homology-based protein structure models", Methods Enzymol, 374, 461-91.
  • LOOP MODELING AND MOLECULAR DYNAMICS SIMULATIONS OF APO AND LIGAND-BOUND HUMAN GLUN1-GLUN2A NMDA TYPE RECEPTORS (Tez (Araştırmacı Yetiştirilmesi) - Yüksek Lisans Tezi)
  • Frydenvang, K., Lash, L. L., Naur, P., Postila, P. A., Pickering, D. S., Smith, C. M., Gajhede, M., Sasaki, M., Sakai, R., Pentikainen, O. T., Swanson, G. T. & Kastrup, J. S. 2009. "Full domain closure of the ligand-binding core of the ionotropic glutamate receptor iGluR5 induced by the high affinity agonist dysiherbaine and the functional antagonist 8,9- dideoxyneodysiherbaine", J Biol Chem, 284, 14219-29.
  • Furukawa, H. & Gouaux, E. 2003. "Mechanisms of activation, inhibition and specificity: crystal structures of the NMDA receptor NR1 ligand-binding core", EMBO J, 22, 2873-85.
  • Furukawa, H., Singh, S. K., Mancusso, R. & Gouaux, E. 2005. "Subunit arrangement and function in NMDA receptors", Nature, 438, 185-92.
  • Gillessen, T., Grasshoff, C. & Szinicz, L. 2002. "Mitochondrial permeability transition can be directly monitored in living neurons", Biomedicine & Pharmacotherapy, 56, 186-193.
  • Hayward, S. & de Groot, B. (2008) Normal Modes and Essential Dynamics.
  • Issack, B. B., Berjanskii, M., Wishart, D. S. & Stepanova, M. 2012. "Exploring the essential collective dynamics of interacting proteins: application to prion protein dimers", Proteins, 80, 1847-65.
  • Karakas, E., Simorowski, N. & Furukawa, H. 2009. "Structure of the zinc-bound amino- terminal domain of the NMDA receptor NR2B subunit", EMBO J, 28, 3910-20.
  • Karakas, E., Simorowski, N. & Furukawa, H. 2011. "Subunit arrangement and phenylethanolamine binding in GluN1/GluN2B NMDA receptors", Nature, 475, 249-53.
  • Karakas, E. & Furukawa, H. 2014. "Crystal structure of a heterotetrameric NMDA receptor ion channel", Science, 344, 992-997.
  • Laskowski, R. A., MacArthur, M. W., Moss, D. S. & Thornton, J. M. 1993. "PROCHECK: a program to check the stereochemical quality of protein structures", Journal of Applied Crystallography, 26, 283-291.
  • Lau, A. Y. & Roux, B. 2011. "The hidden energetics of ligand binding and activation in a glutamate receptor", Nat Struct Mol Biol, 18, 283-7.
  • Lee, C. H., Lu, W., Michel, J. C., Goehring, A., Du, J., Song, X. & Gouaux, E. 2014. "NMDA receptor structures reveal subunit arrangement and pore architecture", Nature, 511, 191-7.
  • Murthy, S. E., Shogan, T., Page, J. C., Kasperek, E. M. & Popescu, G. K. 2012. "Probing the activation sequence of NMDA receptors with lurcher mutations", J Gen Physiol, 140, 267- 77. 23. glutamate-binding and cleft-closing processes of the ligand-binding domain of GluR2", Biophys Chem, 162, 35-44.
  • Olsson, M. H. M., Søndergaard, C. R., Rostkowski, M. & Jensen, J. H. 2011. "PROPKA3: Consistent Treatment of Internal and Surface Residues in Empirical pKa Predictions", Journal of Chemical Theory and Computation, 7, 525-537.
  • Phillips, J. C., Braun, R., Wang, W., Gumbart, J., Tajkhorshid, E., Villa, E., Chipot, C., Skeel, R. D., Kale, L. & Schulten, K. 2005. "Scalable molecular dynamics with NAMD", J Comput Chem, 26, 1781-802.
  • Postila, P. A., Ylilauri, M. & Pentikainen, O. T. 2011. "Full and partial agonism of ionotropic glutamate receptors indicated by molecular dynamics simulations", J Chem Inf Model, 51, 1037-47.
  • Rachline, J., Perin-Dureau, F., Le Goff, A., Neyton, J. & Paoletti, P. 2005. "The micromolar zinc-binding domain on the NMDA receptor subunit NR2B", J Neurosci, 25, 308-17.
  • Rohl, C. A., Strauss, C. E., Misura, K. M. & Baker, D. 2004. "Protein structure prediction using Rosetta", Methods Enzymol, 383, 66-93.
  • Romero-Hernandez, A., Simorowski, N., Karakas, E. & Furukawa, H. 2016. "Molecular Basis for Subtype Specificity and High-Affinity Zinc Inhibition in the GluN1-GluN2A NMDA Receptor Amino-Terminal Domain", Neuron, 92, 1324-1336.
  • Sali, A., Potterton, L., Yuan, F., van Vlijmen, H. & Karplus, M. 1995. "Evaluation of comparative protein modeling by MODELLER", Proteins, 23, 318-26.
  • Schmidt, C. & Hollmann, M. 2008. "Apparent Homomeric NR1 Currents Observed in Xenopus Oocytes are Caused by an Endogenous NR2 Subunit", Journal of Molecular Biology, 376, 658-670.
  • Sirrieh, R. E., MacLean, D. M. & Jayaraman, V. 2015. "A conserved structural mechanism of NMDA receptor inhibition: A comparison of ifenprodil and zinc", J Gen Physiol, 146, 173-81.
  • Smart, O. S., Neduvelil, J. G., Wang, X., Wallace, B. A. & Sansom, M. S. P. 1996. "HOLE: A program for the analysis of the pore dimensions of ion channel structural models", Journal of Molecular Graphics, 14, 354-360.
  • Sobolevsky, A. I., Rosconi, M. P. & Gouaux, E. 2009. "X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor", Nature, 462, 745-56.
  • Song, X., Jensen, M. O., Jogini, V., Stein, R. A., Lee, C. H., McHaourab, H. S., Shaw, D. E. & Gouaux, E. 2018. "Mechanism of NMDA receptor channel block by MK-801 and memantine", Nature, 556, 515-519.
  • Tajima, N., Karakas, E., Grant, T., Simorowski, N., Diaz-Avalos, R., Grigorieff, N. & Furukawa, H. 2016. "Activation of NMDA receptors and the mechanism of inhibition by ifenprodil", Nature, 534, 63-8.
  • Thompson, J. D., Higgins, D. G. & Gibson, T. J. 1994. "CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position- specific gap penalties and weight matrix choice", Nucleic Acids Res, 22, 4673-80.
  • Traynelis, S. F., Wollmuth, L. P., McBain, C. J., Menniti, F. S., Vance, K. M., Ogden, K. K., Hansen, K. B., Yuan, H., Myers, S. J. & Dingledine, R. 2010. "Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function", Pharmacol Rev, 62, 405-96.
  • Twomey, E. C., Yelshanskaya, M. V., Grassucci, R. A., Frank, J. & Sobolevsky, A. I. 2017. "Channel opening and gating mechanism in AMPA-subtype glutamate receptors", Nature, 549, 60-65.
  • Zhou, Y., Morais-Cabral, J. H., Kaufman, A. & MacKinnon, R. 2001. "Chemistry of ion coordination and hydration revealed by a K+ channel-Fab complex at 2.0 A resolution", Nature, 414, 43-8.
  • Zhu, S., Stein, R. A., Yoshioka, C., Lee, C. H., Goehring, A., McHaourab, H. S. & Gouaux, E. 2016. "Mechanism of NMDA Receptor Inhibition and Activation", Cell, 165, 704-14.
APA EŞSİZ GÖKHAN Ş, CARPENTER T (2018). NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri. , 1 - 39.
Chicago EŞSİZ GÖKHAN Şebnem,CARPENTER Tim NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri. (2018): 1 - 39.
MLA EŞSİZ GÖKHAN Şebnem,CARPENTER Tim NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri. , 2018, ss.1 - 39.
AMA EŞSİZ GÖKHAN Ş,CARPENTER T NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri. . 2018; 1 - 39.
Vancouver EŞSİZ GÖKHAN Ş,CARPENTER T NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri. . 2018; 1 - 39.
IEEE EŞSİZ GÖKHAN Ş,CARPENTER T "NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri." , ss.1 - 39, 2018.
ISNAD EŞSİZ GÖKHAN, Şebnem - CARPENTER, Tim. "NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri". (2018), 1-39.
APA EŞSİZ GÖKHAN Ş, CARPENTER T (2018). NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri. , 1 - 39.
Chicago EŞSİZ GÖKHAN Şebnem,CARPENTER Tim NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri. (2018): 1 - 39.
MLA EŞSİZ GÖKHAN Şebnem,CARPENTER Tim NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri. , 2018, ss.1 - 39.
AMA EŞSİZ GÖKHAN Ş,CARPENTER T NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri. . 2018; 1 - 39.
Vancouver EŞSİZ GÖKHAN Ş,CARPENTER T NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri. . 2018; 1 - 39.
IEEE EŞSİZ GÖKHAN Ş,CARPENTER T "NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri." , ss.1 - 39, 2018.
ISNAD EŞSİZ GÖKHAN, Şebnem - CARPENTER, Tim. "NMDA Tipi Glutamat Reseptörlerinin Çalışma Mekanizması ve Açık İyon Kanalı İnhibitörleri ile Etkileşimleri". (2018), 1-39.