Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi

Proje Grubu: KBAG Sayfa Sayısı: 0 Proje No: 113Z156 Proje Bitiş Tarihi: 15.11.2016 Metin Dili: Türkçe

Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi

Öz:
Rahatsızlandığımızda, sağlığımızın geri kazanılması ve yaşamın sürdürülebilmesi için hepimizin günlük yaşamında başvurduğu tek kaynak ilaç’tır. Bu vazgeçilemez özelliğinden dolayı, ilaç endüstrisindeki gelişmeler hepimizi yakından ilgilendirmektedir. Canlı sistemdeki kiral özellikten dolayı, kullanılan çok sayıda ilaç aktif bileşiği de aynı özelliğe sahiptir. Buna bağlantılı olarak, optikçe aktif ve saf ilaç sentezleri çok önemli bir hale gelmiştir. Asimetrik kataliz olarak adlandırılan bu yaklaşım, yüzyılın başına kadar genellikle geçiş-metalli kiral ligand uygulamaları ve biyokatalizörler ile yapılmaktaydı. 21. Yüzyılın başında bu iki ana uygulamaya alternatif olarak yeni bir yaklaşım olan organokataliz alanı ortaya çıkmıştır. Organokatalizörler genellikle küçük organik bileşikleri içermekte ve tepkimeler tamamen “metal-free” ortamda gerçekleştirilmektedir. Endüstri ve temel bilim araştırmalarında hedeflenen ürünlerin ve uygulanan metodların çevreye zarar veren özelliklerinin olabildiğince azaltılması ya da tamamen ortadan kaldırılması olarak gündeme gelen çevreye duyarlı “Green Chemistry” yaklaşımı, organokatalizörler ile yapılan asimetrik sentez çalışmaları ile tam bir örtüşme göstermektedir. Projenin temelini, trans-(1R,2R)-siklohekzan-1,2-diamin’den türetilmiş özgün 2aminoDMAP/squaramit bifonksiyonel asit/baz tipi organokatalizörlerin sentezi oluşturmaktadır. Sentez yaklaşımızda tarafımızdan tek basamakta seçici olarak sentezi geliştirilen kiral 2aminoDMAP birim, hedef organokatalizörlerimizin bazik kataloforik kısmını oluşturmaktadır. Asidik birim olarak 2 H-bağ yapma özelliğine sahip olduğu bilinen squaramit birimler ile tasarlanmıştır. Squaramit birimi üzerine değişik özelliklere sahip aminlerin takılabilmesi mümkündür. Bu yolla, değişik asidik, sterik ve kiral özelliklerin taranabilmesi mümkün olmuştur. Proje kapsamında 11 adet özgün kiral organokatalizör sentezi yapılmıştır. Aktivite test çalışmalarında; 15 adet -nitroolefin ile dibenzoilmetan ve çeşitli -dikarbonil bileşikler kullanılarak Michael tipi katılma tepkimeleri yapılmıştır. Projemizde, minimum düzeyde katalizör yüklemesi (%1-2 mol oranında) ve kısa tepkime süreleri ile oda sıcaklığında yüksek verim ve enantiyoseçicilikle ürünlerin elde edilmesi başarılmıştır. Bu kısımdan elde edilen veriler ile, 3 yeni kinin/squaramit organokatalizörü sentezlenmiştir. Bu organokatalizörlerin etkinliği nitropropan’ın nitroolefinlere Michael katılmasında test edilmiş ve önemli sonuçlara ulaşılmıştır. En aktif organokatalizör (R)-Baclofen öncü bileşiğinin sentezinde kullanılmıştır. (R)-Baclofen merkezi sinir sisteminde nörotransmiter inhibitörü olarak önemli rol alan γ-Amino bütirik asit (GABA) türevidir. Epilepsi ve Parkinson hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır. (R)- Baclofen öncü bileşiği %90 ee ve yüksek kimyasal verimle, düşük katalizör yüklemesi (% 2 mol oranında), elde edilmiştir.
Anahtar Kelime:
organokataliz
squaramit
bifoksiyonel organokatalizör
(R)-Baclofen
Asimetrik kataliz

Konular:
Fen > Mühendislik > Mühendislik, Kimya
Fen > Temel Bilimler > Kimya, Organik

Öz:
When we get sick, for healing and survival the only source is medicine. Because of its indispensable property, we all concern with the development in pharmaceutical industry. Due to chiral nature of all living systems, active ingredients of most of the medicines used should have the similar chiral character. Based upon this feature, the synthesis of optically active and pure medicines have become noteworthy. This approach named as asymmetric catalysis has been achieved by using transition metal- chiral ligand method and by biocatalysts till the beginning of this century. In the beginning of 21th century, alternative to these two main approach the new field organocatalysis has been arouse. Organocatalysts comprise of small organic molecules and the reactions done with them occur in metal-free medium. The use of organocatalysts in asymmetric synthesis overlaps with the “Green Chemistry” approach that targets environmentally friendly chemical applications both in industrial and academic researches. This proposed project is planned to be fulfilled around this approach. The main issue of the project proposed here involves the synthesis of novel 2aminoDMAP/squaramide type bifunctional acid/base organocatalysts derived from trans- (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine as chiral source. Chiral 2-aminoDMAP unit developed in our group forms the basic catalophoric side of the target organocatalysts, whereas squaramide motifs having potent 2 H-bond forming ability have been designed as acidic catalophoric units. Squaramide units are able to be anchored various amine units. By this way, wide range of acidity factor, sterical demand factor and chiral properties of them have been searched. In the project, 11 novel chiral organocatalyst synthesis has been accomplished. In their activity test studies, 15 -nitroolefines and dibenzoylmethane together with various -dicarbonyl compounds have been used in Michael type addition reaction. The products have been obtaiend with quite low catalyst loading (1-2 mol%), in very short reaction duration and at room temperature with excellent chemical yields and enantioselectivities. By the data obtained here, 3 novel quinine/squaramide organocatalysts have been synthesize and tested with 1-nitropropane in Michael addition reaction. As a result of activity tests, the most active organocatalyst was used in the synthesis of (R)- Baclofen precursor. (R)-Baclofen is a derivative of -amino butyric acid (GABA) possessing neurotransmitter inhibition property in central nervous system. It is widely used to cure epilepsy and Parkinson diseases. (R)-Baclofen precursor has been synthesized with 90% ee by 2 mol% catalyst loading.
Anahtar Kelime:

Konular:
Fen > Mühendislik > Mühendislik, Kimya
Fen > Temel Bilimler > Kimya, Organik
Erişim Türü: Erişime Açık
  • (a) Caruana, C. M. Chem. Eng. Prog. 1991, 87, 11; (b) Trost, B. M. Science 1991, 254, 1471.
  • Noyori, N. Chemical Communications 2005, 14, 1807.
  • Anastas, P. Warner J. C.; Green Chemistry: Theory and Practice, eds. 1998, Oxford Universty Press, Oxford.
  • Anastas, T. P.; Williamson, T. C. Green Chemistry: Frontiers in Chemical Synthesis and Processes, eds. 1998, Oxford University Press, Oxford.
  • Anastas, T. P.; and Kirchhoff, M. M. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 686.
  • Anastas, T. P.; Heine, L. G.; Williamson, T. C. Green Chemical Synthesis and Processes, eds. 2000, American Chemical Society, Washington DC.
  • Anastas, T. P.; Farris, C. A. Bening by Design: Alternative Synthetic Design for Pollution Prevention, ACS Symp. Ser. Nr. 577, eds. 1994, American Chemical Society, Washington DC.
  • Sheldon, R. A. Chem. Ind. (London) 1992, 903.
  • Sheldon, R. A. Chemtech. 1994, 38.
  • Sheldon, R. A. , Chem. Ind. (London) 1997, 12.
  • Sheldon, R. A. J. Chem. Technol. Biotechnol. 1997, 68, 381.
  • Sheldon, R. A. Pure Appl. Chem. 2000, 72, 1233.
  • Hudlicky, T.; Frey, A. D.; Koroniak, C. D.; Brammer, L. E. Green Chem. 1999, 1, 57. 14. Sheldon, R. A. ChiroTechnology: the Industrial Synthesis of Optically Active Compounds 1993, Marcel Dekker, New York.
  • Berkessel, A.; Groerger, H. Asymmetric Organocatalysis 2005, Wiley-VCH, Weinhewim.
  • Noyori, R. Proc. Ind. Nat. Sci. Acad. 2006, 72, 267.
  • Reetz, M. T. Enzyme Functionality, 2004, 559-598; b) Drauz, K.; H. Waldmann (eds.), Enzyme Catalysis in Organic Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2002.
  • Blaser, H. U.; E. Schmidt (Eds.), Asymmetric catalysis on Industrial Scale, Wiley- VCH, Weinheim, 2002.
  • Dalko, P.I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001, 40, 3726–3748. P b)
  • Dalko P. I.; Moisan, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43,5138–5175.
  • List, B.; Lerner, R. A.; Barbas, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395-2396.
  • Ahrendt, K. A.; Borths, C.J.; Macmillan, D.W.C.; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243- 4244.
  • Seayad, J.; List, B. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719-724.
  • Okino, T.; Hoashi, Y.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672-12673.
  • Okino, T.; Hoashi, Y.; Furukawa, T.; Xu, X.; Takemoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119–125.
  • (a) Bowery N. G.; Hill, D. R.; Hudson, A. L.; Doble, A.; Middemiss, N. D.; Shaw, J.; Turnbull, M. Nature 1980, 283, 92-94. (b) Silverman, R. B.; Levy, M. A. J. Biol. Chem. 1981, 256, 11565-11568.
  • Mann, A.; Boulanger, T.; Brandau, B.; Durant, F.; Evrard, G.; Heaulme, M.; Desaulles, E.; Wermuth C. G. J. Med. Chem. 1991, 34, 1307-1313.
  • Goka, V. N.; Schlewer, G.; Linget, J. M.; Chambon, J. P.; Wermuth, C. G. J. Med. Chem. 1991, 34, 2547-2557.
  • Olpe, H. R.; Demie´ville, H.; Baltzer, V.; Bencze, W. L.; Koella, W. P.; Wolf, P.; Haas, H. L. Eur. J. Pharmacol. 1978, 52, 133-136. 29. Bassas, O.; Huuskonen, J.; Rissanen, K.; Koskinen, A. M. P. Eur. J. Org. Chem. 2009, 1340–1351.
  • Hynes, P. S.; Stupple, P. A.; Dixon, D. J. Org. Lett. 2008,10, 1389-1391.
  • Terada, M.; Ube, H.; Yaguchi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 1454-1460.
  • Malerich, J. P.; Hagihara, K.; Rawal, V. H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14416- 14417.
  • Li, H.; Wang, Y.; Tang, L.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9906-9907.
  • McCooey, S. H.; Connon, S. J. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44,6367.
  • Andres, J. M.; Manzano, R.; Pedrosa, R. Chem. Eur. J. 2008, 14, 5116.
  • Wang, J.; Li, H.; Duan, W.; Zu, L.; Wang, W. Org. Lett. 2005, 7, 4713.
  • Rabalakos, C.; Wulff, W. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13524-13525.
  • Işık, M.; Tanyeli, C. J. Org. Chem. 2013, 78, 1604-1611.
  • Bassas, O.; Huuskonen, J.; Rissanen, K.; Koskinen, A. M. P. Eur JOC. 2009, 1340.
  • Okino, T.; Hoashi, Y.; Furukawa, T.; Xu, X.; Takemoto, T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119.
  • Tan, B.; Zhang, X.; Chua, P. J.; Zhong, G. Chem. Commun. 2009, 779. 42. Peng, F.-Z; Shao, Z.-H; Fan, B.-M; Song, H.; Li, G.-P; Zhang, H.-B J. Org. Chem. 2008, 5202.
  • Evans, D. A.; Mito, S.; Seidel, D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11583.
  • Rabalakos, C.; Wulff, W. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13524.
APA TANYELİ C (2016). Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. , 0 - 0. 113Z156
Chicago TANYELİ Cihangir Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. (2016): 0 - 0. 113Z156
MLA TANYELİ Cihangir Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. , 2016, ss.0 - 0. 113Z156
AMA TANYELİ C Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. . 2016; 0 - 0. 113Z156
Vancouver TANYELİ C Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi. . 2016; 0 - 0. 113Z156
IEEE TANYELİ C "Özgün İkinci Nesil 2-AminoDMAP/Squaramit Bifonksiyonel Organokatalizörlerin Sentez ve Aktivite Test Çalışmaları: (R)-Baclofen Öncü Bileşiğinin Enantioseçici Sentezi." , ss.0 - 0, 2016. 113Z156
  • Modularly Evolved 2?AminoDMAP/Squaramides as Highly Active Bifunctional Organocatalysts in Michael Addition (Makale - Diğer Hakemli Makale),