Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi

TORUN, Hamdi; HALİLOĞLU, Türkan; Garipcan, Bora

Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi

Yürütücü

Türkan HALİLOĞLU (Kadir Has Üniversitesi, Mühendislik ve Doğa Bilimleri Fakültesi, Bilgisayar Mühendisliği Bölümü, İstanbul, Türkiye)

Danışman(lar)

Hamdi TORUN, (Boğaziçi Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, Elektrik- Elektronik Mühendisliği Bölümü, İstanbul, Türkiye)

BORA GARİPCAN (Boğaziçi Üniversitesi, Biyomedikal Mühendisliği Enstitüsü, İstanbul, Türkiye)

8 2

Proje Grubu: MAG Sayfa Sayısı: 97 Proje No: 115M418 Proje Bitiş Tarihi: 01.01.2019 Metin Dili: Türkçe İndeks Tarihi: 27-02-2020

Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi

Öz:

Proteinlerin farklı kararlı durumlarında (states) ve kararlı durumları arasındaki geçislerde (transition) islevsel enerji yüzeyleri (energy landscape) dogrultusunda gösterdigi dinamik davranıslarının anlasılması, protein fonksiyonunun moleküler mekanizmasının desifre edilebilmesi için esastır. Hem hesaplamalı hem de deneysel alanda yapılan çalısmalar uzun zaman ölçeginde gerçeklesen konformasyonel degisimleri ile ilglili bilgileri açıga çıkarmayı hedeflemektedir. Son derece güncel ve giderek önemi artan bu alan çerçevesinde, bu projede globular ve membran proteinlerin büyük ve karmasık dinamik geçisleri ve süreçlerini incelemek için ANMLD hibrid yöntemi (Anizotropik Ag Modeli modları güdümlü Langevin Dinamigi) gelistirilmistir. ANM-LD yapıları bilinen iki kararlı durum arasındaki konformasyonel geçis yollarını tek basına öngörme ve modüle etme kapasitesine sahip olmasının yanısıra, Atomik Kuvvet Mikroskobu (AFM) ve diger görüntüleme tekniklerinden gözlemlenen topolojik degiskenleri de kısıt olarak kullanabilmektedir. Bu amaçla, AFM görüntüleme deneyleri ve ANM-LD simülasyonları üç farklı sistemde ayrı ayrı ve birlikte kullanılarak gerçeklestirilmistir: BtuCD membran sistemi, GroEL/ES saperon kompleksi ve c-Src kinaz globular sistemi. Bunlardan c-Src kinaz, ANMLD simülasyonlarına farklı kolektif degiskenlerin entegrasyonunu test etmek için model sistem olarak kullanılmıstır. Hedef yapıların AFM görüntülerinden hesaplanan ilk iki temel bilesen ekseni, ANM-LD sırasında dinamik modların hedef yapıya yönlendirilmesinde c-Src kinaz ve BtuCD için denenmistir. GroEL saperon sistemi için ise AFM görüntülerinden elde edilen baslangıç ve hedef yapılar arasındaki hacim oranı kolektif degisken olarak kullanılmıstır. Büyük bir konformasyonel degisiklik gösteren c-Src kinaz için basarılı sonuç elde edilmistir. Ancak BtuCD ve GroEL/ES için daha iyi bir sonuç elde edilebilmesi için birden fazla global yapısal kısıtın kullanılması ile ilgili protokollerin olusturulması gerektigi sonucu çıkarılmıstır. AFM sonuçları veya diger deneysel veriler ile beraber veya yalnız basına ANM-LD, çalısılan sistemlerin her birinin islevselliklerinin altında yatan temel fonksiyonel mekanizmaların anlasılmasına katkıda bulunabilecek önemli dinamik davranıs bilgileri açıga çıkarmıstır. Sistemlerin geçis dinamiklerini kendine özgü hareket modlarına ayırarak her birinin ileriki çalısmalarda manipüle edilebilecek hedef yapısal ve dinamik birimleri belirlenmistir.

Anahtar Kelime: c-Src Tirozin Kinaz GroEL/ES ABC Tasıyıcı BtuCD AFM ANM GNM Langevin Dinamigi

Konular: Biyoloji

Erişim Türü: Erişime Açık

Abrams, C., Vanden-Eijnden, E. 2010. “Large-scale conformational sampling of proteins using temperature-accelerated molecular dynamics.” Proc. Natl. Acad. Sci., 107, 4961–4966. 10.1073/pnas.0914540107.
Single-molecule probing of the conformational homogeneity of the ABC transporter BtuCD (Makale - Indeksli Makale),
Aleshin, A., Finn, R.S. 2010. “SRC: a century of science brought to the clinic.”, Neoplasia, 12, 599–607. doi: 10.1593/neo.10328.
Collective Dynamics Underlying Gating Mechanism of Repeat Protein FimD (Bildiri - Uluslararası Bildiri - Poster Sunum),
Atilgan, A.R., Durell, S.R., Jernigan, R.L., Demirel, M.C., Keskin, O., Bahar, I. 2001. “Anisotropy of fluctuation dynamics of proteins with an elastic network model.”, Biophys J., 80, 505–515.
Baclayon, M., Roos, W.H., Wuite, G.J.L. 2010. “Sampling protein form and function with the atomic force microscope.”, Mol. Cell. Proteomics, 9, 1678–1688.
Bahar, I., Lezon, T.R., Bakan, A., Shrivastava, I.H. 2010. “Normal mode analysis of biomolecular structures: functional mechanisms of membrane proteins.”, Chem. Rev., 110, 1463–1497. doi: 10.1021/cr900095e.
Bernardi, R. C., Melo, M. C., Schulten, K. 2015. “Enhanced sampling techniques in molecular dynamics simulations of biological systems.”, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 1850(5), 872-877.
Beckstein, O., Denning, E. J., Perilla, J. R., & Woolf, T. B. 2009. ”Zipping and unzipping of adenylate kinase: atomistic insights into the ensemble of open↔ closed transitions.”, Journal of molecular biology, 394(1), 160-176.
Binnig, G., Rohrer, H. 1986. "Scanning tunneling microscopy". IBM Journal of Research and Development, 30 (4), 355–69.
Blume-Jensen, P., Hunter, T. 2001. “Oncogenic kinase signalling.”, Nature, 411, 355–365. doi: 10.1038/35077225.
Braig, K., Otwinowski, Z., Hegde, R., Boisvert, D.C., Joachimiak, A., Horwich, A.L., Sigler, P.B.1994. “The crystal structure of the bacterial chaperonin GroEL at 2.8 A.” Nature, 371, 578–586. doi: 10.1038/371578a0.
Cadieux, N., Bradbeer, C., Reeger-Schneider, E., Köster, W., Mohanty, AK., Wiener, MC., Kadner, RJ. 2002. “Identification of the periplasmic cobalamin-binding protein BtuF of Escherichia coli.”, J. Bacteriol., 184, 706–717.
Case, D.A., Darden, T.A., Cheatham, III, T.E., Simmerling, C. L., Wang, J., Duke, R.E., Luo, R., Walker, R. C., Zhang, W., Merz, K. M., Roberts, B., Hayik, S., Roitberg, A., Seabra, G., Swails, J.,Götz, A. W., Kolossváry, I., Wong, K. F.,Paesani, F., Vanicek, J., Wolf, R. M.,Liu, J., Wu, X., Brozell, S.R., Steinbrecher, T., Gohlke, H., Cai, Q., Ye, J., Wang, H., Hsieh, M. J., ...Cui, G., Roe D. R., Mathews, D. H., Seetin, M. G., Salomon-Ferrer, R., Sagui, C., Babin, V., Luchko, T., Gusarov, S., Kovalenko, A., Kollman, P. A. 2012. AMBER 12, University of California, San Francisco.
Chow, A. M., Ferrier-Pagès, C., Khalouei, S., Reynaud, S., Brown, I. R. 2009. “Increased light intensity induces heat shock protein Hsp60 in coral species.”, Cell stress and Chaperones, 14(5), 469-476.
Cui, Q., Bahar, I. 2006.” Normal Mode Analysis: Theory and applications to biological and chemical systems”, London, UK: Chapman & Hall/CRC.
Debiec, K. T., Whitley, M. J., Koharudin, L. M. I., Chong, L. T., Gronenborn, A. M. 2018. “Integrating NMR, SAXS, and Atomistic Simulations: Structure and Dynamics of a Two- Domain Protein.”, Biophys. J., 114, 839–855. 10.1016/j.bpj.2018.01.001.
Dufrêne, Y.F., Ando, T., Garcia, R., Alsteens, D., Martinez-Martin, D., Engel, A., Gerber, C., Müller D. J. 2017. “Imaging modes of atomic force microscopy for application in molecular and cell biology”, Nat. Nanotechnol., 12, 295.
Emekli, U., Schneidman-Duhovny, D., Wolfson, H. J., Nussinov, R., Haliloglu, T. 2008. “HingeProt: Automated Prediction of Hinges in Protein Structures.”, Proteins, 70(4), 1219-27. Eyal, E., Lum, G., Bahar, I. 2006. “Anisotropic network model: systematic evaluation and a new web interface.”, Bioinformatics, 22, 2619-2627.
Fajer, M., Meng, Y., Roux, B. 2017. “The activation of c-Src tyrosine kinase: conformational transition pathway and free energy landscape.”, J. Phys. Chem. B., 121, 3352–3363. doi: 10.1021/acs.jpcb.6b08409.
Gaczynska, M., Osmulski, P. A., Jiang, Y., Lee, J. K., Bermudez, V., Hurwitz, J. 2004. “Atomic force microscopic analysis of the binding of the Schizosaccharomyces pombe origin recognition complex and the spOrc4 protein with origin DNA.”, Proc Natl Acad Sci, 101, 17952–17957.
Gan, W., Yang, S., Roux, B. 2009. “Atomistic view of the conformational activation of Src kinase using the string method with swarms-of-trajectories.”, Biophysical Journali 97:L8–L10. doi: 10.1016/j.bpj.2009.06.016.
Griffiths, G. J., Koh, M. Y., Brunton, V. G., Cawthorne, C., Reeves, N. A., Greaves, M., Tilby, M. J., Pearson, D. G., Ottley, C. J., Workman, P., Frame, M. C., Dive, C. 2004. “Expression of kinase-defective mutants of c-Src in human metastatic colon cancer cells decreases BclxL and increases oxaliplatin- and Fas-induced apoptosis”, J Biol Chem., 279(44), 46113-21.
Haliloglu. T., Bahar, I., Erman, B. 1997. "Gaussian Dynamics of Folded Proteins", Pysical Review Letters, 79, 3090-3093.
Hall, B. A., Kaye, S. L., Pang, A., Perera, R., Biggin, P. C. 2007. “Characterization of protein conformational states by normal-mode frequencies”, Journal of the American Chemical Society, 129(37), 11394-11401.
Hartl, F. U., Bracher, A., Hayer-Hartl, M. 2011. “Molecular chaperones in protein folding and proteostasis.”, Nature, 475, 324–332. doi: 10.1038/nature10317.
Higgins, C. F. 2001. “ABC transporters: physiology, structure and mechanism – an overview.”, Res. Microbiol., 152, 205–210.
Hollenstein, K., Frei, D. C., Locher, K. P. 2007. “Structure of an ABC transporter in complex with its binding protein.”, Nature, 446(7132), 213–6. 10.1038/nature05626
Hyeon, C., Lorimer, G. H., Thirumalai, D. 2006. “Dynamics of allosteric transitions in GroEL.”, Proc. Natl Acad. Sci., 103, 18939–18944.
Hurth, C., Tassius, C., Talbot, J. C., Maali, A., Moskalenko, C., Minard, P., Argoul, F. 2007. “Enzymatic activity of immobilized yeast phosphoglycerate kinase.”, Biosensors and Bioelectronics, 22(11), 2449-2455.
Im, W., Beglov, D., Roux, B. 1998. “Continuum Solvation Model: Computation of Electrostatic Forces from Numerical Solutions to the Poisson-Boltzmann Equation.”, Comput. Phys. Comm., 111, 59-75.
Jo, S., Kim, T., Iver, V. G., Im, W. 2008. “CHARMM-GUI: A Web-based Graphical User Interface for CHARMM.”, J. Comput. Chem., 29, 1859-1865.
Jo, S., Vargyas, M., Vasko-Szedlar, J., Roux, B., Im, W. 2008. “PBEQ-Solver for Online Visualization of Electrostatic Potential of Biomolecules.”, Nucl. Acids Res., 36, 270-275.
Klein, J. S., Lewinson, O. 2011. “Bacterial ATP-driven transporters of transition metals: physiological roles, mechanisms of action, and roles in bacterial virulence.”, Metallomics, 3, 1098–1108.
Korkhov, V. M., Mireku, S. A., Locher, K. P. 2012. “Structure of AMP-PNP-bound vitamin B12 transporter BtuCD–F.”, Nature, 490, 367-10.1038/nature11442
Leung, C., Palmer, RE. 2008. J. Phys., Condens. Matter, 20, 353001.
Lin, C. H., Yu, M. C., Chiang, C. C., Bien, M. Y., Chien, M. H., Chen, B. C. 2013. “Thrombininduced NF-κB activation and IL-8/CXCL8 release is mediated by c-Src-dependent Shc, Raf- 1, and ERK pathways in lung epithelial cells.”, Cell. Signal., 1166–1175.
Locher, K. P., Lee, A. T., Rees, D. C. 2002. “The E. coli BtuCD structure: a framework for ABC transporter architecture and mechanism.”, Science, 296(5570), 1091-1098.
Locher, K. P. 2009. “Review. Structure and mechanism of ATP-binding cassette transporters.”, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 2009, 364, 239–245. doi: 10.1098/rstb.2008.0125.
Lovera, S., Sutto, L., Boubeva, R., Scapozza, L., Dolker, N., Gervasio, F.L. 2012. “The Different Flexibility of c-Src and c-Abl Kinases Regulates the Accessibility of a Druggable Inactive Conformation.”, J Am Chem Soc., 134(5), 2496–2499.
Lovera, S., Morando, M., Pucheta-Martinez, E., Martinez-Torrecuadrada, J. L., Saladino, G., Gervasio, F. L. 2015. “Towards a Molecular Understanding of the Link between Imatinib Resistance and Kinase Conformational Dynamics.”, PLoS Comput Biol., 11, e1004578
Lu, H. M., Liang, J. 2009. “Perturbation-based Markovian Transmission Model for Probing Allosteric Dynamics of Large Macromolecular Assembling: A Study of GroEL-GroES.”, PLoS Comput Biol., 5, e1000526.
Maximova, T., Moffatt, R., Ma, B., Nussinov, R., Shehu, A. 2016. “Principles and Overview of Sampling Methods for Modeling Macromolecular Structure and Dynamics.”, PLoS Comput. Biol., 12, e1004619.
Meena, S., Saxena, A. K. 2016. “Crystal Structure of Escherichia coli GroEL in Substrate and ADP Unloaded State.”, J Phys Chem Biophys, 6(222), 2161-0398.
Meng, Y., Roux, B. 2013. “Locking the Active Conformation of c-Src Kinase through the Phosphorylation of the Activation Loop.”, J. Mol. Biol., 426, 423–435. doi: 10.1016/j.jmb.2013.10.001.
Meng, Y., Shukla, D., Pende, V. S., Roux, B. 2016. “Transition path theory analysis of c-Src kinase activation.”, PNAS, 113(33), 9193-9198.
Miyagi, A., Tsunaka, Y., Uchihashi, T., Mayanagi, K., Hirose, S., Morikawa, K., Ando, T. 2008. “Visualization of intrinsically disordered regions of proteins by high-speed atomic force microscopy.”, Chem Phys Chem., 9, 1859–1866. doi: 10.1002/cphc.200800210.
Miyazaki, K., Senga, T., Matsuda, S., Tanaka, M., Machida, K., Takenouchi, Y., Nimura, Y., Hamaguchi, M. 1999. “Critical amino acid substitutions in the Src SH3 domain that convert c- Src to be oncogenic”, Biochem Biophys Res Commun., 263(3), 759-64.
Moparthi, S.B., Sjölander, D., Villebeck, L., Jonsson, B. H., Hammarström, P. 2013. “Transient conformational remodeling of folding proteins by GroES-individually and in concert with GroEL.”, J Chem Biol., 7, 1–15.
Moradi, M., Tajkhorshid, E. 2013. “Mechanistic picture for conformational transition of a membrane transporter at atomic resolution.”, PNAS, 110, 18916–18921. doi: 10.1073/pnas.1313202110.
Mou, J., Sheng, S., Ho, R., Shao, Z. 1996. “Chaperonins GroEL and GroES: views from atomic force microscopy.”, Biophys J, 71, 2213–2221.
Ojha, B., Fukui, N., Hongo, K., Mizobata, T., Kawata, Y. 2016. “Suppression of amyloid fibrils using the GroEL apical domain.”, Sci. Rep., 6, 31041.
Oloo, E. O., Tieleman, D. P. 2004. “Conformational transitions induced by the binding of MgATP to the vitamin B12 ATP-binding cassette (ABC) transporter BtuCD.”, J. Biol. Chem., 279, 45013–45019.
Ozkirimli, E., Post, C. 2009. "Src kinase activation: a switched electrostatic network". Protein Sci., 15, 1051-1062.
Pan, C., Weng, J., Wang, W. 2016. “Conformational Dynamics and Protein–Substrate Interaction of ABC Transporter BtuCD at the Occluded State Revealed by Molecular Dynamics Simulations.”, Biochemistry, 55(49), 6897-6907.
Piggot, T. J., Sessions, R. B., Burston, S. G. 2012. “Toward a detailed description of the pathways of allosteric communication in the GroEL chaperonin through atomistic simulation.”, Biochemistry, 51, 1707–1718. doi: 10.1021/bi201237a.
Puchner, E. M., Alexandrovich, A., Kho, A. L., Hensen, U., Schäfer, L. V., Brandmeier, B., Gautel, M. 2008. “Mechanoenzymatics of titin kinase.”, Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(36), 13385-13390.
Roskoski, R. 2004. "Src protein-tyrosine kinase structure and regulation". Biochem. Biophys. Res. Commun. 324, 1155-1164.
Sakkiah, S., Arullaperumal, V., Hwang, S., Lee, K. W. 2014. “Ligand-based pharmacophore modeling and Bayesian approaches to identify c-Src inhibitors.”, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 29:1, 69-80. DOI: 10.3109/14756366.2012.753881
Schiener, J., Witt, S., Hayer-Hartl, M., Guckenberger R. 2005. “How to orient the functional GroEL-SR1 mutant for atomic force microscopy investigations.”, Biochem. Biophys. Res. Commun., 328, 477-483.
Sen, B., Johnson, FM. 2011. “Regulation of Src Family Kinases in Human Cancers”, Journal of Signal Transduction, 865819.
Shukla, D., Meng, Y., Roux, B., Pande, V. S. 2014. “Activation pathway of Src kinase reveals intermediate states as targets for drug design”, Nature Commun, 5:3397.
Skjaerven, L., Grant, B., Martinez, A. 2011. “Conformational sampling and nucleotidedependent transitions of the GroEL subunit probed by unbiased molecular dynamics simulations.”, PLoS Comput. Biol., 7, e1002004.
Snyder, M. A., Bishop, J. M., McGrath, J. P., Levinson, A. D. 1985. “A mutation at the ATPbinding site of pp60v-src abolishes kinase activity, transformation, and tumorigenicity”, Mol Cell Biol., 5(7), 1772-9.
Svergun D.I., Barberato C. and Koch M.H.J. 1995. “CRYSOL - a Program to Evaluate X-ray Solution Scattering of Biological Macromolecules from Atomic Coordinates”, J. Appl. Cryst., 28, 768-773.
Szakacs, G., Paterson, J. K., Ludwig, J. A., Booth-Genthe, C., Gottesman M. M. 2006. “Targeting multidrug resistance in cancer.”, Nat. Rev. Drug Discov., 5, 219–234. 10.1038/nrd1984
Tal, N., Ovcharenko, E., Lewinson, O. 2013. “A single intact ATPase site of the ABC transporter BtuCD drives 5% transport activity yet supports full in vivo vitamin B12 utilization.”, Proc. Natl. Acad. Sci., 110-14, 5434–9. 10.1073/pnas.1209644110
Taylor, S., Kornev, A. 2011. "Protein kinases: evolution of dynamic regulatory proteins". Trends Biochem. Sci., 36, 65-77.
Thirumalai, D., Lorimer, G. H. 2001. “Chaperonin-Mediated Protein Folding.”, Annu Rev Biophys Biomol Struct., 30, 245-269.
Trinh, M. H., Odorico, M., Pique, M. E., Teulon, J. M., Roberts, V. A., Ten Eyck, L. F., Getzoff, E. D., Parot, P., Chen, S. W., Pellequer, J. L. 2012. “Computational reconstruction of multidomain proteins using atomic force microscopy data.”, Structure, 20, 113–120.
Uyar, A., Kantarci-Carsibasi, N., Haliloglu, T., Doruker, P. 2014. “Features of large hingebending conformational transitions. Prediction of closed structure from open state”, Biophysical journal, 106(12), 2656-2666.
Vahabi, S., Nazemi Salman, B., Javanmard, A. 2013. “Atomic force microscopy application in biological research: a review study.” Iranian Journal of Medical Sciences, 38, 76–83.
van der Vaart A, Ma JP, Karplus M. The unfolding action of GroEL on a protein substrate. Biophys J. 2004;87(1):562–573. doi: 10.1529/biophysj.103.037333.
Wen, P. C., Tajkhorshid, E. 2011. “Conformational coupling of the nucleotide-binding and the transmembrane domains in ABC transporters.”, Biophys. J., 101, 680–690.
Weng, J., Ma, J., Fan, K., Wang, W. 2009. “Asymmetric conformational flexibility in the ATPbinding cassette transporter HI1470/1.”, Biophys J., 96, 1918–1930. 10.1016/j.bpj.2008.11.035
Weng, J., Fan, K., Wang, W. 2012. “The conformational transition pathways of ATP-binding cassette transporter BtuCD revealed by targeted molecular dynamics simulation.”, PLoS One, 7, e30465
Whited, A. M., Park, P. S. H. 2014. “Atomic force microscopy: a multifaceted tool to study membrane proteins and their interactions with ligands.” Biochim. Biophys. Acta, 1838, 56–68. 10.1016/j.bbamem.2013.04.011
Xu, Z., Horwich, A. L., Sigler, P. B. 1997. “The crystal structure of the asymmetric GroELGroES-( ADP)7 chaperonin complex.”, Nature, 388, 741–750. 10.1038/41944
Yamamoto, D., & Ando, T. 2016. “Chaperonin GroEL–GroES Functions as both Alternating and Non-Alternating Engines”. Journal of Molecular Biology, 428(15), 3090-3101.
Yang, Z., Májek, P., Bahar, I. 2009. “Allosteric transitions of supramolecular systems explored by network models: application to chaperonin GroEL”, PLoS Comput Biol, 5(4), e1000360.
Yang, M., Livnat Levanon, N., Acar, B., Aykac Fas, B., Masrati, G., Rose, J., Ben‐Tal, N., Haliloglu, T., Zhao, Y., Lewinson, O. 2018. “Single‐molecule probing of the conformational homogeneity of the ABC transporter BtuCD.”, Nat Chem Biol, 14, 715–722.
Yokokawa, M., Wada, C., Ando, T., Sakai, N., Yagi, A., Yoshimura, S. H. “Fast-scanning atomic force microscopy reveals the ATP/ADP-dependent conformational changes of GroEL.”, EMBO J., 25, 4567–4576. doi: 10.1038/sj.emboj.7601326
Zhang, L., Zhao, H., Qiu, Y., Loh, H. H., Law, P.Y. 2009. “Src phosphorylation of microreceptor is responsible for the receptor switching from an inhibitory to a stimulatory signal.”, J Biol Chem., 284, 1990–2000.

APA	HALİLOĞLU T, TORUN H, Garipcan B (2019). Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi. , 1 - 97.
Chicago	HALİLOĞLU Türkan,TORUN Hamdi,Garipcan Bora Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi. (2019): 1 - 97.
MLA	HALİLOĞLU Türkan,TORUN Hamdi,Garipcan Bora Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi. , 2019, ss.1 - 97.
AMA	HALİLOĞLU T,TORUN H,Garipcan B Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi. . 2019; 1 - 97.
Vancouver	HALİLOĞLU T,TORUN H,Garipcan B Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi. . 2019; 1 - 97.
IEEE	HALİLOĞLU T,TORUN H,Garipcan B "Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi." , ss.1 - 97, 2019.
ISNAD	HALİLOĞLU, Türkan vd. "Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi". (2019), 1-97.

APA	HALİLOĞLU T, TORUN H, Garipcan B (2019). Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi. , 1 - 97.
Chicago	HALİLOĞLU Türkan,TORUN Hamdi,Garipcan Bora Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi. (2019): 1 - 97.
MLA	HALİLOĞLU Türkan,TORUN Hamdi,Garipcan Bora Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi. , 2019, ss.1 - 97.
AMA	HALİLOĞLU T,TORUN H,Garipcan B Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi. . 2019; 1 - 97.
Vancouver	HALİLOĞLU T,TORUN H,Garipcan B Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi. . 2019; 1 - 97.
IEEE	HALİLOĞLU T,TORUN H,Garipcan B "Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi." , ss.1 - 97, 2019.
ISNAD	HALİLOĞLU, Türkan vd. "Proteinlerin İşlevsel Enerji Yüzeylerinin ve Dinamiğinin Moleküler Simülasyon ve Atomik Kuvvet Mikroskobu ile İncelenmesi". (2019), 1-97.