Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı
Yıl: 2020 Cilt: 9 Sayı: 2 Sayfa Aralığı: 149 - 157 Metin Dili: Türkçe DOI: 10.5336/pharmsci.2019-73101 İndeks Tarihi: 25-11-2020
Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı
Öz: Çocukluk çağı, dinamik ve evre evre fizyolojik değişikliklerin olduğu bir dönemdir. Pediatrik popülasyonda görülen farmakokinetik ve farmakodinamik farklılıklar, ilaç kullanımı esnasında etkililik ve gü- venlilik başta olmak üzere çeşitli sorunlara yol açabilmektedir. Buna göre çocuklarda kullanılacak ilaçların, yaş grubuna özgü klinik araştır- malarla incelenip, onaylarının ayrıca alınması gerekmektedir. Oysa ço- cuklara özgü klinik araştırma ve bu yaş grubunda onaylı endikasyona sahip ilaç sayısı, çeşitli idari ve prosedürel nedenlerle kısıtlıdır. He- kimlerin, çocuk hastaların ilaç ile tedavisini düzenlerken çocukta kul- lanım endikasyonu onayı olmayan müstahzarları, sıklıkla ekstrapolasyon yoluyla kullandığı bilinmektedir. İlaçların, ruhsat al- dıkları alan dışındaki farklı endikasyon, doz, uygulama şekli, yaş grubu, özel popülasyon vb. kullanımları “endikasyon dışı ilaç kullanımı (EDİK)” olarak adlandırılır. EDİK oranı çocuklarda yüksek seyret- mekte, özellikle küçük yaş gruplarında hemen hemen tüm ilaçların en- dikasyon dışı kullanılmak zorunda kalınabildiği durumlar görülmektedir. Özellikle son 20 yılda tüm dünyada, çocuklarda klinik araştırmaların artırılması için yapılan düzenlemeler ise çocuklarda ilaç kullanımı ile ilgili kanıta dayalı bilgi hacmini, dolayısıyla çocuklarda endikasyon onayı olan ilaç sayısını artırmaya başlamıştır. Bu gelişme- lerin, pediatrik popülasyonda EDİK pratiğini mümkün olduğunca sı- nırlamaya yardımcı olacağı aşikârdır. Ancak EDİK’in rutin olmaktan öte istisnai durumlarda uygulanması hedefine ulaşmak için uzun zaman gerektiği göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda farmakoterapi sürecinin daha başarılı yönetilmesi için ilave yönlendirmelere ihtiyaç duyulmaktadır. Bu çalışmada, çocuklarda EDİK’in nedenleri, dünyada ve Türkiye’deki güncel durumu ve azaltılması/rasyonel yönetilmesi için atılabilecek adımlar ele alınmıştır.
Anahtar Kelime: Off-Label Drug Use in Children
Öz: Childhood is a period with dynamic physiological changes stage by stage. Pharmacokinetic and pharmacodynamic vari- ations in pediatric population can cause various problems, especially efficacy and safety issues during drug use. Hence, drugs to be used in children should also be investigated and approved through clinical trials specific to the age group. However, the number of clinical tri- als and drugs with approved indications in children are limited for a variety of administrative and procedural reasons. Thus physicians tend to extrapolate drug information when treating their pediatric pa- tients with unapproved indication in pediatric population. The use of drugs outside their approved purpose, including different indications, doses, administration forms, age groups, or special populations etc. is called “off-label drug use (OLDU)”. Its prevalence is high in chil- dren, especially in very young age groups where almost all drugs may have to be used off-label. In the last 20 years, the regulations to fa- cilitate clinical research in children throughout the world have helped to increase the volume of evidence-based information about drug use, thus the number of drugs approved, in children. Obviously, these ad- vances will decrease OLDU practice in children. Considering the long time required to achieve the goal of applying OLDU only in excep- tional cases, additional guidance is needed to make the pharma- cotherapy more appropriate in children. In this review, causes of pediatric OLDU practice and the current situation in Turkey and glob- ally are evaluated with further discussion of the steps that can be taken for reduction/rational management of OLDU.
Anahtar Kelime: Belge Türü: Makale Makale Türü: Derleme Erişim Türü: Erişime Açık
- 1. Morgan S, Grootendorst P, Lexchin J, Cun- ningham C, Greyson D. The cost of drug de- velopment: a systematic review. Health Policy. 2011;100(1):4-17. [Crossref] [PubMed]
- 2. DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. In- novation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016;47:20-33. [Crossref] [PubMed]
- 3. Kent DM, Hayward RA. Limitations of apply- ing summary results of clinical trials to indi- vidual patients: the need for risk stratification. JAMA. 2007;298(10):1209-12. [Crossref] [PubMed]
- 4. Budetti PP. Ensuring safe and effective med- ications for children. JAMA. 2003;290(7):950- 1. [Crossref] [PubMed]
- 5. T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç Tıbbi Cihaz Kurumu. Endikasyon Dışı İlaç Kullanım Kılavuzu, 09 Şubat 2019, Ankara Erişim Tar- ihi:[01.09.2020][Link]
- 6. World Health Organization. Promoting Safety of Medicines for Children, 2007 Erişim Tar- ihi:[01.09.2020]. [Link]
- 7. Aronson JK, Ferner RE. Unlicensed and off- label uses of medicines: definitions and clari- fication of terminology. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(12):2615-25.[Crossref] [PubMed] [PMC]
- 8. Waller DG. Off-label and unlicensed prescrib- ing for children: Have we made any progress? Br J Clin Pharmacol. 2007;64(1):1-2. [Cross- ref] [PubMed] [PMC] 9. Neubert A, Wong ICK, Bonifazi A, Catapano M, Felisi M, Baiardi P, et al. Defining off-label and unlicensed use of medicines for children: Results of a Delphi survey. Pharmacol Res. 2008;58(5-6):316-22. [Crossref] [PubMed]
- 10. Sutherland A, Waldek S. It is time to review how unlicensed medicines are used. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(9):1029-35. [Cross- ref] [PubMed] [PMC]
- 11. Cuzzolin L, Agostino R. Off-label and unli- censed drug treatments in Neonatal Intensive Care Units: an Italian multicentre study. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72(1):117-23. [Crossref] [PubMed]
- 12. Frattarelli DA, Galinkin JL, Green TP, John- son TD, Neville KA, Paul IM, et al; American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Off-label use of drugs in children. Pediatrics. 2014;133(3):563-7. [Crossref] [PubMed]
- 13. Clavenna A, Bonati M. Adverse drug reactions in childhood: a review of prospective studies and safety alerts. Arch Dis Child. 2009;94(9):724-8.[Crossref] [PubMed]
- 14. Bouvy JC, De Bruin ML, Koopmanschap MA. Epidemiology of adverse drug reactions in Eu- rope: a review of recent observational studies. Drug Saf. 2015;38(5):437-53. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- 15. European Commission. State of Paediatric Medicines in the EU: 10 years of the EU Pae- diatric Regulation, COM(2017) 626. Erişim Tarihi:[01.09.2020 ][Link]
- 16. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Devel- opmental pharmacology--drug disposition, ac- tion, and therapy in infants and children. N Engl J Med. 2003;349(12):1157-67. [Crossref] [PubMed]
- 17. Akici N, Başaran NF. [Rational use of medi- cine in children]. Turkiye Klin J Pharmacol- Special Top. 2015;3(1):50-6.
- 18. Pure Food and Drug Act of Jun. 30, 1906, 34 Stat. 768, ch. 3915, Public Law 59-384. Erişim Tarihi:[01.09.2020] [Link]
- 19. IOM (Institute of Medicine). Safe and Effective Medicines for Children: Pediatric Studies Conducted Under the Best Pharma- ceuticals for Children Act and the Pediatric Research Equity Act. 1st ed. Washington, DC: The National Academies Press; 2012. p.432.
- 20. American Academy of Pediatrics. Committee on Drugs. Guidelines for the ethical conduct of studies to evaluate drugs in pediatric popu- lations. Pediatrics. 1977;60(1):91-101 [PubMed]
- 21. Food and Drug Administration Modernization Act of 1997, Pub L No. 105-115, 111 Stat 2296. Erişim Tarihi:[01.09.2020] [Link]
- 22. Regulation (EC) No 1901/2006 of the Euro- pean Parliament and of the Council of 12 De- cember 2006 on medicinal products for paediatric use, OJ L 378, 27.12.2006. Erişim tarihi:[01.09.2020] [Link] 23. T.C. Resmi Gazete. İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmelik. 29 Ocak 1993. Sayı: 21480, Ankara.
- 24. İlbars H. Clinical trials in Turkey. Turk J Hema- tol. 2013;30:111-4. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- 25. Ayhan İH. [History of Clinical Trials in Turkey and Worldwide]. Akan H, İlbas H, Çetinkaya N, eds. Klinik Araştırmalar Kitabı-2014. 1. Baskı, Ankara: Bilimsel Tıp Kitapevi; 2014. p.1-9. ISBN:978-605-4488-48-3
- 26. T.C. Sağlık Bakanlığı. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu. Pediatrik Popülasyonda Yürütülen Klinik Araştırmalarda Etik Yaklaşımlara İlişkin Kılavuz, 24 Kasım 2015, Ankara.
- 27. Zheng Z, Yang M, Wu J. Ethical off-label drug- use: need for a rethink? Indian Pediatr. 2017;54(6):447-50. [Crossref] [PubMed]
- 28. Saiyed MM, Ong PS, Chew L. Off-label drug use in oncology: a systematic review of litera- ture. J Clin Pharm Ther. 2017;42(3):251-8. [Crossref] [PubMed]
- 29. Radley DC, Finkelstein SN, Stafford RS. Off- label prescribing among office-based physi- cians. Arch Intern Med. 2006;166(9):1021-6. [Crossref] [PubMed]
- 30. Pfister DG. Off-label use of oncology drugs: the need for more data and then some. J Clin Oncol. 2012;30(6):584-6. [Crossref] [PubMed]
- 31. Kharadi D, Patel K, Rana D, Patel V. Off-label drug use in psychiatry outpatient department: a prospective study at a tertiary care teaching hospital. J Basic Clin Pharm. 2015;6(2):45-9. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- 32. Nir-Neuman H, Abu-Kishk I, Toledano M, Hey- man E, Ziv-Baran T, Berkovitch M. Unlicensed and off-label medication use in pediatric and neonatal intensive care units: no change over a decade. Adv Ther. 2018;35(7):1122-32. [Crossref] [PubMed]
- 33. Kimland E, Odlind V. Off-label drug use in pe- diatric patients. Clin Pharmacol Ther. 2012;91(5):796-801.[Crossref] [PubMed]
- 34. Wharton GT, Murphy MD, Avant D, Goldsmith JV, Chai G, Rodriguez WJ, et al. Impact of pe- diatric exclusivity on drug labeling and demon- strations of efficacy. Pediatrics. 2014;134(2): e512-8. [Crossref] [PubMed]
- 35. Lindell-Osuagwu L, Hakkarainen M, Seppo- nen K, Vainio K, Naaranlahti T, Kokki H. Pre- scribing for off-label use and unauthorized medicines in three paediatric wards in Finland, the status before and after the European Union Paediatric Regulation. J Clin Pharm Ther. 2014;39(2):144-53. [Crossref] [PubMed]
- 36. Shah SS, Hall M, Goodman DM, Feuer P, Sharma V, Fargason Jr C, et al. Off-label drug use in hospitalized children. Arch Pediatr Ado- lesc Med. 2007;161(3):282-90. [Crossref] [PubMed]
- 37. Knopf H, Wolf IK, Sarganas G, Zhuang W, Rascher W, Neubert A. Off-label medicine use in children and adolescents : results of a pop- ulation-based study in Germany. BMC Public Health. 2013;13:631. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- 38. Mühlbauer B, Janhsen K, Pichler J, Schoettler P. Off-label use of prescription drugs in child- hood and adolescence: an analysis of pre- scription patterns in Germany. Dtsch Arztebl Int. 2009;106(3):25-31.[Crossref] [PubMed] [PMC]
- 39. Olsson J, Kimland E, Pettersson S, Odlind V. Paediatric drug use with focus on off-label prescriptions in Swedish outpatient care-- a nationwide study. Acta Paediatr. 2011;100(9):1272-5. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- 40. Leong R, Vieira MLT, Zhao P, Mulugeta Y, Lee CS, Huang SM, et al. Regulatory experi- ence with physiologically based pharmacoki- netic modeling for pediatric drug trials. Clin Pharmacol Ther. 2012;91(5):926-31. [Cross- ref] [PubMed]
- 41. Oguz SS, Kanmaz HG, Dilmen U. Off-label and unlicensed drug use in neonatal intensive care units in Turkey: the old-inn study. Int J Clin Pharm. 2012;34(1):136-41. [Crossref] [PubMed]
- 42. Aamir M, Khan JA, Shakeel F, Asim SM. Un- licensed and off-label use of drugs in pediatric surgical units at tertiary care hospitals of Pak- istan. Int J Clin Pharm. 2017;39(4):860-6. [Crossref] [PubMed]
- 43. Ruíz-Antorán B, Piñeiro R, Avendaño C, Román E, Cilleruelo ML, Gutiérrez-Junquera C, et al. Drug utilization and off-label drug use in Spanish pediatric gastroenterology outpa- tients. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56(2):173-7. [Crossref] [PubMed]
- 44. Moulis F, Durrieu G, Lapeyre-Mestre M. Off- label and unlicensed drug use in children population. Therapie. 2018;73(2):135-49. [Crossref] [PubMed]
- 45. Kavaklı K. [Standards in clinical trials on chil- dren]. Akan H, İlbas H, Çetinkaya N, eds. Klinik Araştırmalar Kitabı-2014. 1. Baskı. Ankara: Bilimsel Tıp Kitapevi; 2014. p.427-35. ISBN:978-605-4488-48-3
- 46. Pai VB, Sakadjian A, Puthoff TD. Ibuprofen ly- sine for the prevention and treatment of patent ductus arteriosus. Pharmacotherapy. 2008;28(9):1162-82.[Crossref] [PubMed]
- 47. TİTCK. İbufen® Kısa Ürün Bilgisi. (Erişim tar- ihi: 26.11.2019)
- 48. de Souza Jr AS, Dos Santos DB, Rey LC, Medeiros MG, Vieira MG, Coelho HLL. Off- label use and harmful potential of drugs in a NICU in Brazil: a descriptive study. BMC Pediatr. 2016;16:13. [Crossref] [PubMed] [PMC]
- 49. Bayar B. [Off-label Drug Use]. Akan H, İlbas H, Çetinkaya N, eds. Klinik Araştırmalar Kitabı-2014. 1. Baskı. Ankara: Bilimsel Tıp Ki- tapevi; 2014. p.243-52. ISBN:978-605-4488- 48-3
- 50. Özdamar EN, Akıcı A, Alkan A, Bayar B, Gürsöz H. A nationwide evaluation of off-label drug utilization in Turkey. Turk J Med Sci. 2017;47:1229-38. [Crossref] [PubMed]
- 51. Koçkaya G, Polat M, Vural İM, Akbulat A, Dedeoglu BD, Akar H, et al. Off-label and un- licensed oncology medicine use in Turkey: a retrospective analysis of computer records of the Turkish Ministry of Health. J Pharm Health Serv Res. 2011;2(1):53-7.[Crossref]
- 52. Kockaya G, Tanyeri P, Vural İM, Akbulat A, Akar H, Artıran G, et al. Off-label and unli- censed endocrinology medicine use in Turkey: a retrospective analysis of computer records in the Turkish Ministry of Health. Yeditepe Med J. 2012;6(21):491-8.[Crossref]
- 53. Bayram D, Kırmızı Nİ, Özdamar EN, Bayar B, Gürsöz H, Akıcı A. [Investigation of the off- label drug use at provincial and regional lev- els]. GMJ. 2018;29:312-8.
- 54. Akici N, Kirmizi NI, Aydin V, Bayar B, Akici A. Investigation of off-label drug use in pediatric patients. 14th Congress of the European As- sociation for Clinical Pharmacology and Ther- apeutics (EACPT). Eur J Clin Pharmacol. 2019; 75(Suppl 1):S55. [Crossref] [PubMed]
| APA | KIRMIZI N, Aydin V, Akıcı N, Akici A (2020). Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı. , 149 - 157. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| Chicago | KIRMIZI N. İpek,Aydin Volkan,Akıcı Narin,Akici Ahmet Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı. (2020): 149 - 157. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| MLA | KIRMIZI N. İpek,Aydin Volkan,Akıcı Narin,Akici Ahmet Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı. , 2020, ss.149 - 157. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| AMA | KIRMIZI N,Aydin V,Akıcı N,Akici A Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı. . 2020; 149 - 157. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| Vancouver | KIRMIZI N,Aydin V,Akıcı N,Akici A Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı. . 2020; 149 - 157. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| IEEE | KIRMIZI N,Aydin V,Akıcı N,Akici A "Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı." , ss.149 - 157, 2020. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| ISNAD | KIRMIZI, N. İpek vd. "Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı". (2020), 149-157. https://doi.org/10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| APA | KIRMIZI N, Aydin V, Akıcı N, Akici A (2020). Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı. Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi, 9(2), 149 - 157. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| Chicago | KIRMIZI N. İpek,Aydin Volkan,Akıcı Narin,Akici Ahmet Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı. Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi 9, no.2 (2020): 149 - 157. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| MLA | KIRMIZI N. İpek,Aydin Volkan,Akıcı Narin,Akici Ahmet Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı. Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi, vol.9, no.2, 2020, ss.149 - 157. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| AMA | KIRMIZI N,Aydin V,Akıcı N,Akici A Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı. Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi. 2020; 9(2): 149 - 157. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| Vancouver | KIRMIZI N,Aydin V,Akıcı N,Akici A Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı. Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi. 2020; 9(2): 149 - 157. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| IEEE | KIRMIZI N,Aydin V,Akıcı N,Akici A "Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı." Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi, 9, ss.149 - 157, 2020. 10.5336/pharmsci.2019-73101 |
| ISNAD | KIRMIZI, N. İpek vd. "Çocuklarda Endikasyon Dışı İlaç Kullanımı". Literatür Eczacılık Bilimleri Dergisi 9/2 (2020), 149-157. https://doi.org/10.5336/pharmsci.2019-73101 |
